Содержание
Одним из косвенных маркеров алкогольной болезни печени является повышение уровня железа в крови и ткани печени. Это усиливает повреждающий потенциал алкоголя и, как следствие, прогноз пациента.
Сегодня мы постараемся ответить на вопрос ПОЧЕМУ?
При систематическом употреблении алкоголя железо накапливается как в гепатоцитах, так и Купферовских клетках. Ведутся споры, в каких клетках в первую очередь, в каких во вторую, но сейчас не об этом.
Алкоголь подавляет синтез белка Гепсидина (привет гемохроматозу) и это основная причина перегрузки железом.
Напомним, что гепсидин - белок, который секретируется в печени и тормозит поступление железа их кишечника в кровь.
Кроме этого, алкоголь стимулирует экспрессию белка DMT1 (duodenal divalent metal transporter 1) на поверхности энтероцита, который закачивает в нее железо и белка Ферропортина, который выкачивает железо из клетки в кровоток.
DOI: 10.1056/NEJMra2119758
Получается, что увеличивается и всасывание железа из кишки и его поступление в кровь.
Далее железо связывается с трансферрином и переносится по крови в органы и ткани, в частности - в печень. А там на поверхности гепатоцитов и Купферовских клеток их ждут рецепторы TfR (transferrin receptor), количество которых увеличивается при алкогольной болезни печени, после чего происходит «накачка» гепатоцитов и макрофагов железом.
Есть еще один важный белок – HFE (high ferrum). Он блокирует выход железа из гепатоцитов и Купферовских клеток. Под влиянием алкоголя в клетках увеличивается синтез этого белка, что приводит к «удержанию» железа в печеночных и Купферовких клетках.
Помимо железа, связанного с трансферрином, есть еще пул железа с ним несвязанный, и его транспорт в гепатоциты и другие типы клеток происходит по другим законам. За это отвечают трансмембранные белки ZIP14 (zinc transporter) и DMT1, которые обеспечивают поступление нетрансферринового железа в клетку, но как на это влияет алкоголь до конца непонятно.
В серии экспериментах на мышах возникли противоречивые данные. В одних исследованиях экспрессия генов этих белков увеличивается под влиянием этанола, а в других уменьшается.
Такая же противоречивая ситуация в экспериментах с ферритином. Его повышение представляется логичным защитным механизмом «утилизации» избытка железа и провоспалительным ответом на этанол, но в некоторых экспериментах на мышах он почему-то со временем начинает падать (на 12 неделе).
Так или иначе, повышение уровня железа в печени приводит к образованию большого количества свободных радикалов кислорода и усилению оксидативного стресса. Это, в свою очередь, приводит к перекисному окислению железа и липидов и гибели клеток (ферроптоз).
Железо и алкоголь действую синергически, вызывая воспаление и активацию фиброгенеза
Причем, на ранней стадии алкогольной болезни печени железо является дополнительным, по отношению к алкоголю, фиброгенным фактором, а на продвинутых стадиях – ведущим.
Оксидативный стресс, приводящий к повреждению ДНК гепатоцитов повышает риски мутаций и, как следствие, рака печени.
В практическом плане есть возможность «заблокировать» ферроптоз гепатоцитов, но
не все так однозначно...
Как показывают исследования, ферроптоз активированных клеток Ито (звездчатые клетки) предотвращает фиброгенез, поэтому блокировка этого процесса облегчит путь к циррозу.
Аутофагия
Существует защитный механизм в клетке – аутофагия, который позволяет утилизировать поврежденные органеллы и белки внутри клетки.
В печени этот процесс обеспечивает поддержание функциональности гепатоцитов, но есть и обратная сторона этого процесса. Аутофагия может привести к разрушению ферритина, а мы помним, что его много и в нем – железо!
Алкоголь может активировать аутофагию, а может ее ингибировать. От чего это зависит - вопрос.
Вернемся ненадолго к мышам
В одном из исследований на мышах (Varghese et al), которым в течение 12 недель давали алкоголь, было обнаружено, что, несмотря на увеличение уровня железа в крови, количество железа в печени уменьшалось. И это не вписывается во все то, что было сказано выше.
Сами авторы объяснили этот феномен гепатомегалией, стеатозом (?) и мобилизацией железа другими органами и тканями. В поддержку последней теории – увеличение в печени этих мышей белка ферропортина, который выкачивает железо из клетки.
В заключении несколько практических вопросов и ответов:
- Ухудшается ли прогноз пациента при перегрузке железа в печени? ДА!
- Есть способ снизить уровень железа в печени и улучшить прогноз? ДА, и это (сюрприз!) отказ от употребления алкоголя;
- Поможет ли кровопускание? Нет! Как сказано выше, не у всех может быть перегрузка железом в печени, а у многих пациентов с АБП развивается анемия;
- Помогут ли хелаторы железа? Недостаточно данных. Деперипрон, новый хелатор М30 и флавоноиды помогли пока только крысам.
- Какие перспективы? Синтетический Гепсидин (пока помог мышам), ингибиторы ферроптоза (ферростатин-1, диметилфумарат, Фратаксин).
Оригинальная статья - тут.
