Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) остаётся большой проблемой современной гепатологии, хотя за последнее десятилетие достигнуто много успехов в его лечении (в первую очередь, за счёт появления иммунобиологической терапии).
К сожалению, даже в странах с высоким уровнем медицины исходы терапии ГЦР не всегда удовлетворительные: так, в США в среднем 5-летняя выживаемость не превышает 12% (!), что связано с по-прежнему неадекватной диагностикой ГЦР на ранних стадиях. Наоборот, при проведении радикального лечения (трансплантация или резекция) опухоли малых размеров этот же показатель превышает 70%.
Именно поэтому главная задача в введении пациентов – регулярный сркининг ГЦР, чтобы выявить его на самой ранней стадии.
Продолжается поиск идеального «биомаркёра опухоли» и разрабатывается т.н. «жидкая биопсия» (проще-диагностика рака по содержанию антигенов/мРНК опухоли в крови).
Что такое биомаркёр?
«Любая молекула, структура или процесс, которые могут быть измерены в организме и влияют на развитие и исходы заболевания или позволяют предсказать его»,- говорит ВОЗ. Эти молекулы должны помогать:
- оценить риск развития опухоли,
- выявить её (желательно на ранней стадии),
- оценить прогноз и ответ на лечение.
Какие типы маркёров можно выделить?
• онкофетопротеины и гликопротеины
Сюда относится обсуждаемый сегодня альфа-ФП и его L3-фракция, PIVKA II, GPC3 и др.
• ростовые факторы и рецепторы к ним
Тансформирующий фактор роста TGF-β, опухоль-специфический фактор роста (TSGF), фактор роста эндотелия (EGFR), фактор роста гепатоцитов, или рассеивающий фактор (HGF/SF) и др.
• молекулярные маркёры
Это различные микроРНК и их комбинации, внеклеточные ДНК и т.п.
Различные биомаркёры ГЦР и их клиническое значение
Начнём мы, конечно же, с самого известного и пока чуть ли не единственного онкомаркёра, который мы можем рутинно использовать в гепатологии.
Альфа-фетопротеин: не только печень, не только рак
АФП это фетальный онкопротеин (гликопротеин). Это значит, что в норме он продуцируется печенью плода (в минимальных количествах – кишечником), а после рождения его уровень снижается за 6 мес. и в норме более не повышается.
Интересно, что по своей структуре и функции он похож на молекулу альбумина – участвует в транспорте различных молекул во время эмбриогенеза. При росте ГЦР он является не только проонкогеном, но и подавляет апоптоз злокачественных клеток, помогая росту опухоли.
Кстати, первым АФП описал отечественный учёный Гарри Абелев в 1960-х.
АФП не специфичен для ГЦР и может повышаться при других обстоятельствах
- цитолиз и холестаз,
- беременность (см выше) – мониторинг уровня АФП матери может помогает диагностировать пороки развития нервной трубки,
- другие опухоли ЖКТ,
- опухоли гонад.
В таблице ниже приведено множество причин для повышения уровня АФП – причём, не только связанных с неопроцессом, но и с такими более частыми заболеваниями как вирусный гепатит (и в целом, цитолиз), цирроз печени, стеатогепатит и др.
Поэтому отклонения уровня АФП надо интерпретировать всегда осторожно!
Повышение АФП у пациентов без рака
АФП играет важную роль в процессах воспаления, регенерации и фиброгенеза. Поэтому небольшое повышение > 10 нг/мл может наблюдаться при хроническом гепатите (от 11 до 58% - данные авторов разнятся) и циррозе печени (11-47%). Мета-анализы исследований позволяют обозначить уровень АФП > 400 нг/мл в качестве убедительного признака ГЦР – это мы обсудим в следующем посте.
Острый гепатит
Степень повышения АФП коррелирует с активностью процесса – описаны случаи повышения АФП до 1000 и даже 7000 нг/мл с последующей полной нормализацией по мере разрешения острого процесса. Как правило, «доброкачественную» природу повышения АФП можно предположить, если она хронологически связана с ростом активности АЛТ/АСТ (латентный период составляет 5-16 дней). Пик уровня АФП приходится на начало периода восстановления после острой фазы, что связывают с началом активной регенерации печени.
Хронический гепатит В
Повышение АФП часто наблюдается при хронической инфекции без ГЦР (до 40% пациентов с HBV-инфекцией). Колебания АФП возникают при обострении гепатита* (но не всегда связаны с изменениями репликации HBV) и могут также выступать предиктором сероконверсии по е-антигену: при уровне > 100 нг/мл во время обострения статус по HBeAg менялся у 31, 62 и 72% пациентов через 3, 6 и 12 месяцев соответственно (при низком уровне АФП – не более, чем у 20% в течение 1 года).
*Обострением гепатита считают нарастание активности АЛТ более 5 норм или в 3 раза от исходного. Оно происходит примерно у 1/3 HBeAg(+) и у 10% HBeAg(-) пациентов.
Через 1-2 недели в 25-30% случаев начинает расти уровень АФП, который достигает в среднем 2500 нг/мл.
После начала противовирусной терапии уровень АФП снижается в течение 12 месяцев (если был повышен) – нормализация показателя происходит примерно у 90% пациентов, получающих ПВТ.
В то же время, персистирующее повышение АФП более 100 нг/мл может указывать на скорое развитие рака (чувствительной 98.7%, специфичность 66,7%) – риск ГЦР у таких пациентов выше в 6 раз.
Хронический гепатит С
Повышение АФП встречается у 10-43% таких пациентов. Факторов, коррелирующих с уровнем более 20 нг/мл, много: женский пол, старший возраст, генотип 1b, повышение АСТ, собственно стадия цирроза и др. В исследовании HALT C (Hepatitis C Antiviral Long-term Treatment) повышение АФП > 20 нг/мл наблюдалось у 16.6% пациентов без ГЦР.
При гепатите С повышение АФП в большей степени ассоциировано с ГЦР, чем при гепатите В. С другой стороны, у пациентов с ГЦР HCV-этиологии не отмечается высокого уровня АФП по сравнению с ГЦР другой этиологии.
При назначении ПВТ снижение АФП наблюдается примерно у 60% пациентов.
Тут можно задуматься, что делать с оставшимися 40% с повышенным АФП после эффективной эрадикации вируса – как часто повторять анализы, УЗИ, МРТ/КТ и т.п. – мы не нашли однозначного ответа.
Ещё один интересный факт: уровень АФП снижается после кровопусканий пациентам с ХГС. Объяснить это можно тем, что оксидативный стресс при участии молекул железа провоцирует повреждение печени и, очевидно, снижается после флеботомий, что приводит и к снижению АФП как маркёра воспаления в печени.
Неалкогольная жировая болезнь печени
Около 25% (!) случаев ГЦР при НАЖБП развивается без фонового цирроза печени.
Кто-то из вас стратифицирует риски и исследует полиморфизм гена PNPLA 3?
О повышении АФП при НАЖБП стали упоминать в конце 2000-x. Учёные искали более надёжный маркёр для раннего выявления ГЦР у таких пациентов. Надежды возлагают на комбинацию нескольких параметров, которые входят состав т.н. шкалы GALAD (Gender, Age, AFP-L3, AFP и Des-carboxy-prothrombin (DCP)). Эта шкала, кстати, позволяет предсказать развитие ГЦР при НАСГ примерно за 1.5 года до её выявления, что важно для более прицельного наблюдения за пациентами из группы риска.
Цирроз печени
АФП у пациентов с ЦП может быть повышен и без наличия ГЦР – по данным некоторых авторов, это бывает в 30-40% случаев. Конечно, речь идёт об уровне более 15-20 нг/мл, а не 200 или 400 и тем более >1000.
Персистирующее повышение АФП > 17.8 нг/мл у пациента с любым хроническим заболеванием печени может само по себе указывать на стадию цирроза (специфичность 98.6%, чувствительность 35%, PPV 97.7%).
Важная ремарка: рост показателя всего на 7 нг/мл в месяц при ЦП указывает и на рост ГЦР (чувствительность 71.4%, специфичность 100%).
С другой стороны, внезапное (и обратимое) повышение АФП может быть связано с обострением вирусного гепатита, усугублением тяжести заболевания печени или декомпенсацией ЦП.
Существует много прогностических индексов и шкал, в которые включён АФП. О некоторых из них мы напишем тоже, но не сегодня :)
А теперь самое интересное.
Повышение АФП у пациента без заболевания печени
Мы такое слышим впервые: врождённое персистирующее повышение АФП (hereditary persistence of AFP, HPAFP) – доброкачественное аутосомно-доминантное заболевание, которое по-хорошему надо включать в дифференциальный диагноз при выявлении повышенного АФП у «здорового» человека. Это редкое состояние – в литературе описано всего 20 случаев. Впервые оно описано в 1984 г.
Уровень АФП обычно ниже 200 нг/мл, но у некоторых лиц из этих 20 он превышал значение 1500. Различные мутации выявляют в генах, регулирующих активность промоуторных участков гена самого АФП. Один из значимых среди таких молекул – ядерный фактор 1 гепатоцитов (hepatocyte nuclear factor 1, HNF1).
АФП как маркер ГЦР
Связь повышения АФП и опухолевого роста хорошо известна, но есть несколько важных нюансов, о которых мы решили написать.
1. Не всегда, даже при доказанном раке печени, уровень АФП повышается – речь идёт о так называемых АФП-негативных опухолях, это около 30-40% всех случаев ГЦР
2. АФП повышается при многих других, неопухолевых процессах, включая такие простые как цитолиз, холестаз, собственно цирроз и др. (см пост №1)
3. Диагностическая точность зависит от точки отсечки - например, если верхней границей нормы считать 20 нг/мл, то у пациента с ЦП чувствительность составляет 41-65%, специфичность – 80-94% (см таблицу ниже). Снижение этого порога повышает риск ложно+ результатов.
Cut-off 20 нг/мл: хорошая чувствительность при низкой специфичности
Cut-off 200 нг/мл: чувствительность падает до 22% при возрастании специфичности
Также это зависит от этиологии заболевания печени/ЦП – см таблицу.
В группе ГЦР высокого риска возможно проведение контрастной МРТ/МСКТ и увеличение частоты обследования (чаще, чем каждые 6 мес).
Напоминаем, что важно использовать именно гепатоспецифичный контраст (в РФ это Примовист), а отсутствие признаков ГЦР на КТ ещё не исключает опухолевый рост (очень важен опыт рентгенолога – посмотрите наш «лучевой» подкаст, если вдруг его пропустили).
8. АФП входит в ряд алгоритмов для ранней диагностики ГЦР, например HES, GALAD (возраст, пол, АФП, АФП-L3 и PIVKA-2), BALAD и др. и калькуляторов по оценке показаний к трансплантации печени и резекции печени и результатов лечения (например, Японские критерии 5-5-500).
С 2002 г. Япония ввела 3 маркёра в программу наблюдения за пациентами из группы риска (АФП, АФП-L3 и PIVKA-2), что значительно повысило частоту выявления ранних форм ГЦР, а значит, и эффективность его лечения.
9. Также АФП используется для других целей:
• дифференциальный диагноз ГЦР и внутрипечёночной ХЦК (вместе с СА 242 и СA 19-9)
• прогноз после ТАХЭ и терапии Сорафенибом (нет проспективных исследований)
Важно, что уровень АФП не влияет на выбор лечебной тактики (особенно при ГЦР с нормальным АФП), а консенсуса о частоте оценки уровня АФП после лечения нет.
Причём тут чечевица и рак печени?
Cуществует несколько изоформ АФП (L1-3), которые выделяют в зависимости от способности каждой из изоформ реагировать с агглютинином чечевицы (LCA-лектином)
В норме он составляет менее 15% от общего АФП и – важно - не коррелирует с уровнем последнего ( т.е. чем выше АФП, не факт, что % L3 фракции будет высоким). Чувствительность и специфичность этого маркёра составляют 96,9% и 92% (до 100% при cut-off 35%).
Ниже представлены данные о частоте позитивности ГЦР по основным маркёрам (Toyoda H, 2006).
Вместо заключения
Учёные продолжают изучать молекулярные маркёры ГЦР самого разного класса. Ни один из них не показал достаточной диагностической значимости. Оптимально исследование разных комбинаций биомаркёров. АФП остаётся единственным маркёром, рекомендованным для скрининга и мониторинга рецидива ГЦР.
Полезные ссылки
обзор 2022 года про АФП - всё, что нужно знать
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7018038/
