Гепатит неизвестной этиологии у детей

Три года инфекций

Инфекции.... Инфекционные заболевания.... События последних трех лет трагедийно ярко показали, что нельзя недооценивать серьезность возможных  вирусных заболеваний, особенно вызванных новыми или условно новыми вирусами. Все мы помним динамику осознания закономерностей новой коронавирусной инфекции. Медицинское сообщество на начальном этапе практически наощупь «двигалось в тумане» как своего непонимания, так и непонимания обществом происходящих событий.  Сейчас многое известно о COVID-19, но, несмотря на это, полного понимания, как ситуация будет развиваться дальше, нет и сегодня.  Именно поэтому увеличение частоты регистрации острых гепатитов неизвестной этиологии у детей (а такие были всегда во всех возрастных категориях) весной этого года находится сейчас под пристальным вниманием ВОЗ.

Предыстория

05 апреля 2022 г. в ВОЗ поступила информация из Великобритании об увеличении в Шотландии случаев острого гепатита неустановленной этиологии среди ранее здоровых детей в возрасте до 10 лет. При этом вирусные гепатиты типов A, B, C, D и E у этих пациентов были исключены. К 8 апреля 72 подобных случая были выявлены по всей Великобритании, при этом большинство детей были в возрасте от двух до пяти лет. К 20 апреля было уже зарегистрировано 111 случаев. В последующем в анализ зарегистрированных острых гепатитов неизвестной этиологии (ОГНЭ) стали включать как новые, так ранее выявленные случаи, которые соответствуют определению случая ВОЗ, начиная с 1 октября 2021 года, так как уже с этого периода в штате Алабама (США) и в центральной Шотландии был отмечен увеличение частоты выявления данной патологии.

Определение случая

В настоящее время ВОЗ рекомендует использовать следующие определения выявляемых случаев острого гепатита неизвестной этиологии (ОГНЭ) у детей:

• подтвержденный: в настоящее время пока неактуальный в связи с не- установленной этиологией;
• вероятный (наиболее часто используемый в текущем моменте):
  • возраст до 16 лет
  • уровень трансаминаз в сыворотке >500 МЕ/л (АСТ или АЛТ),
  • отсутствие маркеров гепатитов А-Е
  • регистрируемый период: с октября 2021года.
• эпидемиологически-связанный:
  • любой возраст
  • тесный контакт с больным с вероятным ОГНЭ
  • отсутствие маркеров гепатитов А-Е
  • период контакта: с октября 2021 года.

11 июля 2022 г. ВОЗ запустила глобальный онлайн опрос с целью оценить заболеваемость тяжелым острым гепатитом неизвестной этиологии в 2022 г. по сравнению с предыдущими пятью годами, чтобы понять, где случаи заболевания и трансплантации печени происходят с более высокими, чем ожидалось, показателями. Промежуточные результаты исследования будут опубликованы ВОЗ, как только они станут доступны. Однако, надо понимать, что в настоящий момент все высказываемые гипотезы и выводы относительно этиологии, патогенеза ОГНЭ носят предварительный характер и могут быть ошибочными. Это обусловлено рядом обстоятельств:

• анализ данных пока имеет, в основном, описательный характер;
• происходит постоянное обновление данных, связанных с ретроспективным анализом и выявлением новых случаев, а также с получением результатов дополнительных исследований.

Эпидемиология

По состоянию на 8 июля 2022 г. 35 стран в пяти регионах ВОЗ сообщили о 1010 вероятных случаях тяжелого острого гепатита неизвестной этиологии у детей, которые соответствуют определению ВОЗ, включая 46 случаев (4,5%) проведения трансплантации печени и 22 летальных исхода (2,2%). Почти половина (48%) вероятных случаев зарегистрирована в Европейском регионе ВОЗ (21 страна сообщила о 484 случаях), включая 272 случая (27%) в Великобритании и Северной Ирландии. Второе место по количеству возможных случаев заболевания было зарегистрировано в Американском регионе (n = 435), включая 334 случая (33%)  в Соединенных Штатах Америки. Далее следуют Западно-Тихоокеанский регион (n=70), регион Юго-Восточной Азии (n=19) и регион Восточного Средиземноморья (n=2).  

Распределение вероятных случаев ОГНЭ по странам также неравномерно. И пока какой-либо эпидемиологической цепочки не выявляется. 12Страны, в которых зарегистрировано наибольшее количество случаев, включают США (334), Великобританию (272), Мексику (69), Японию (67), Испанию (40), Италию (36), Канаду (21).  

Не было выявлено зависимости уровня заболеваемости от места проживания (городская/сельская местность) или пребывания на каких либо территориях, не было связи с родом занятий родителей, уровнем социализации и прочее. У пациентов не было четкого анамнеза о приеме токсичных или потенциально токсичных каких-либо веществ пищевого или водного происхождения. Не было указаний на прием гепатотоксических лекарственных препаратов. Нет убедительных доказательств того, что текущие случаи ОГНЭ имеют какой-либо общий источник инфекционных агентов / патогенов.

Подавляющее количество случаев было зарегистрировано в младшем возрасте. Так по данным ВОЗ на 8 июля 2022 года из 479 пациентов 48% (232) были мальчики и 76% (364) были дети до 6 лет.

В большинстве случаев вакцинация против коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) не проводилась. В Англии около 10–14% случаев (13/123 и 14/100) были инфицированы SARS-CoV-2.

Клинические данные

Основными симптомами и признаками заболевания были желтуха, диспепсические симптомы (тошнота, рвота).

Так по данным CDC (Промежуточный анализ острого гепатита у детей в возрасте 10 лет октябрь 2021г.-июнь 2022г.) системные и желудочно-кишечные признаки и симптомы (86,2% и 87,8% соответственно) были обычными и включали рвоту (61,8%), утомляемость (55,3%) и желтуху (57,7%). Средний интервал между появлением симптомов и клинической оценкой составил 4 дня (IQR = 2–9 дней). Средние пиковые уровни АСТ и АЛТ составили 2254,5 ЕД/л (в диапазоне от 802,5 до 4266,5) и 1744,5 ЕД/л (в диапазоне от 710,5 до 3358,5) соответственно. У 37 (30,1%) пациентов был установлен диагноз острой печеночной недостаточности и 15 (12,2%) имели печеночную энцефалопатию. 

Схожие данные представили и специалисты Бирмингемского университета: из 44 детей, находившихся на лечении в Центре исследования печени и желудочного тракта 93% обращались за медицинской помощью преимущественно по поводу желтухи (в 93%). Другие распространенные признаки включали рвоту (у 54%), диарею (у 32%), боль в животе (у 27%) и вялость (у 23%), и эти признаки присутствовали в среднем в течение 3 дней (диапазон 0 до 42) до появления желтухи. Средний интервал от выявления желтухи до пикового уровня билирубина составил 5 дней (диапазон от 1 до 11), до пикового уровня АЛТ — 3 дня (диапазон от 1 до 8). У 38 пациентов (86%) наблюдалось спонтанное улучшение, тогда как у 6 пациентов (14%) дисфункция печени продолжала ухудшаться; у этих 6 пациентов развилась острая печеночная недостаточность, и им была проведена трансплантация печени. Среди 6 пациентов в группе трансплантации у 5 пациентов была быстропрогрессирующая энцефалопатия с интервалом от начала желтухи до энцефалопатии 6-7 дней. Средний интервал от включения в список для трансплантации до трансплантации составил 2 дня (диапазон от 0 до 5). 

Диагностика

При выявлении острого гепатита ВОЗ рекомендует проводить лабораторную диагностику поэтапно.

На первом этапе определяется функциональное состояние печени (биохимический анализ крови, общий анализ крови, коагулограмма), исследуются серологические маркеры вирусных гепатитов А (IgM, IgG), B (Ag/ab), D (только при наличии HBsAg), C (ab) и E (IgM, IgG), а также проводятся молекулярные исследования с применением метода амплификации (HAV, HСV, HEV). Кроме того, на данном этапе может быть проведена дополнительная диагностика для исключения других хорошо известных причин тяжелого острого гепатита у детей, в том числе токсического (лекарственного) генеза, метаболические наследственные состояния (например, болезнь Вильсона) или аутоиммунные нарушения.

При отрицательных результатов проведенных вирусологических и дополнительных исследований ВОЗ рекомендует проведение комплексного обследования с широким диапазоном как методов, так и исследуемых агентов. 

Проведенные исследования позволили идентифицировать ряд патогенов, при этом аденовирус выявлялся чаще всего. По данным CDC, аденовирус был обнаружен у 49,5% обследованных. Аденовирус был обнаружен в 37,8% (14 из 37) образцов цельной крови, 34,4% (11 из 32) образцов плазмы, 30,0% (12 и з 40) образцов кала и 30,1% (22 из 73) образцов из дыхательных путей. При проведении типирования 13 экз., в шести случаях идентифицирован аденовирус  серотипа 41F. Из прочих вирусов были выявлены риновирус/энтеровирус (24,5%, 24 из 98 протестированных), вирус Эпштейна-Барр (11,4%), SARS-CoV-2 (10,2%). Средний интервал от предшествующего заражения SARS-CoV-2 до постановки диагноза гепатита составил 133 дня.

Данные, полученные специалистами Бирмингемского университета, отличаются значительно большим % обнаружения аденовируса. Так, из 30 пациентов, протестированных на аденовирус человека, 27 (90%) дали положительный результат. Образцы были получены из одного или нескольких мест — кровь, фекалии и выделения из дыхательных путей. Обнаружение аденовируса чаще встречалось в крови (93%), чем в образцах дыхательных путей (67%) или фекалиях (67%). 

Обращают на себя внимание данные, полученные при гистологическом исследовании (в основном исследование эксплантированной печени): изменения ткани печени были неспецифическими и характеризовались наличием панацинарного некроза, балонной дистрофии гепатоцитов, канальцевым холестазом и рассеянными апаптозными тельцами. Ни в одном из биоптатов не было вирусных включений, а иммунногистохимические тесты на аденовирус человека были отрицательными. В то же время, результаты ПЦР-анализа аденовируса в трех из шести гомогенатов эксплантатов были положительные, при нуклеотидном секвенировании очень близкие к аденовирусу серотипа 41F. 

Лечение

Этиология регистрируемых случаев острого гепатита у детей неизвестна, и лечение пациентов без печеночной недостаточности является поддерживающим.  Для тех, у кого развивается печеночная недостаточность, единственным доступным и эффективным лечением является трансплантация печени. 

Использование противовирусной терапии при аденовирусной инфекции человека у иммунокомпетентных детей не подтверждается рандомизированными контролируемыми исследованиями. 

При этом, использование цидофовира считается стандартной практикой у реципиентов солидных органов и костного мозга, применяющих иммуносупрессивную терапию. 

Имеются также сообщения об успешном его применении и у иммунокомпетентных пациентов. По сообщению специалистов Бирмингемского университета аденовирусная нагрузка у детей снижалась после трансплантации с цидофовиром или без него (у четырех детей и одного ребенка соответственно). Время достижения вирусной нагрузки менее 500 копий на миллилитр было больше у ребенка, не получавшего цидофовир (26 дней), чем у детей, получавших цидофовир (от 2 до 16 дней). Данные о рекомендуемой продолжительности лечения отсутствуют. В отчетах о клинических случаях предлагается продолжать лечение до тех пор, пока вирусная нагрузка не станет неопределяемой, с прекращением лечения при появлении побочных эффектов. Возможно, что аденовирус человека может иметь иммунопатогенный механизм повреждения, и в настоящее время изучается возможность использования глюкокортикоидов в сочетании с цидофовиром.

Вероятные гипотезы

Были предложены различные гипотезы возможных этиологических факторов, их взаимодействия и механизма.  Однако, каждая из гипотез нуждается в подтверждении и веских доказательствах.

Аденовирус под влиянием  кофактора меняется и приобретает новые/дополнительные свойства

Кофактор или его взаимодействие с вирусом могли изменить клеточно-органный тропизм аденовируса к печени и повысить его вирулентность. Кофактором может быть неидентифицированный или даже нераспознанный возбудитель, другой вирус, другой вид микроорганизма, токсическое вещество, биопродукт или цитокин, образовавшиеся в организме в результате иммунной реакции. 

Реакции хозяина меняются  под влиянием кофактора

Реакция хозяина на вирусную инфекцию может быть сверхактивирована некоторыми внутренними факторами или кофакторами окружающей среды и приводить к массивному лизису и некрозу гепатоцитов. С другой стороны, некоторые из кофакторов могут оказывать ингибирующее действие на иммунную систему, что может привести к снижению иммунитета против вируса, а сам вирус может вызвать сильную инфекцию и печеночную недостаточность. Для проверки вышеупомянутых двух гипотез могут потребоваться исследования на животных моделях.

Возникновение иммунодефицита, вызванном пандемией коронавирусной болезни 2019 (COVID-19)

Отсутствие контакта с некоторыми патогенами в течение некоторого времени (например, во время пандемии COVID-19) могло привести к повышенной восприимчивости детей к патогенам. Чтобы подтвердить или проверить эту гипотезу, необходимо определить и сравнить иммунную реактивность (гуморальную и клеточную, специфическую и неспецифическую) пациентов и соответствующих контролей. 

Развитие опосредованной суперантигеном иммунной активации

Предшествующая инфекция SARS-CoV-2 могла привести к образованию вирусного резервуара, соответственно персистенция вируса в желудочно-кишечном тракте приводит  к повторному высвобождению вирусного белка, что может вызвать иммунную реакцию. Такая активация может быть связана с наличием суперантигена в шиповидном белке SARS-CoV-2, который запускает широкую и неспецифическую активацию Т-клеток и, в конечном итоге, вызывает печеночную недостаточность и смерть. Чтобы проверить эту гипотезу, необходимо провести следующие исследования: в случаях ОГНЭ необходимо подтвердить персистенцию SARS-CoV-2 в кале, перекос рецепторов Т-клеток и активацию IFN-γ. Такое исследование может привести к появлению иммуномодулирующей терапии при ОГНЭ.

Прочие гипотезы

•  постинфекционный синдром SARS-CoV-2,
•  новый вариант аденовируса,
•  неинфекционные причины, такие как новый патогенный агент или токсикант,
•  новый вариант SARS-CoV-2.  

Гипотез относительно этиологии острого гепатита неизвестной этиологии у детей существует гораздо больше, но для любой из гипотез необходимы соответствующие исследования и подтверждающие факты.

Будем ждать дальнейшей информации и результатов поиска причины развития данной патологии у детей.

Оставайтесь с нами и приглашайте коллег.

Ваш GC.

Ссылки по теме

1.  Severe acute hepatitis of unknown aetiology in children - Multi-country. 12 July 2022
2. Laboratory testing for severe acute hepatitis of unknown aetiology in children, Interim guidance 17 June 2022
3. Interim Analysis of Acute Hepatitis of Unknown Etiology in Children Aged <10 Years — United States, October 2021–June 2022; Morbility and Mortality Weekly Report (MMWR) / July 1, 2022
4. Clinical Spectrum of Children with Acute Hepatitis of Unknown Cause
5. Severe acute hepatitis of unknown causes in children – Current findings, questions, opinions, and recommendations, a mini-review