Преамбула
Начнём с простой, казалось бы, вещи: что такое лихорадка? Обычно под этим понимают фебрильную температуру >38.0C (определение ВОЗ).
Интересно, что значение для нормальной температуры тела обсуждалось более 150 лет после проведения массовой популяционной термометрии ещё в XIX веке. Соответственно, повышение Т тела на сегодняшний день определяется как Т>37.0C, измеренная в подмышечной области (37.5С - в ротовой полости, 38.0С - ректально).
Также важно помнить, что в норме у нас есть суточные колебания Т тела, как это видно на рисунке ниже.
Лихорадка (и гипотермия <36.0C) входит в критерии синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), наряду с
- лейкоцитозом >12.000 или лейкопенией <4.000,
- тахикардией > 90 уд. в мин,
- тахипноэ >20 или PaCO2 < 32 mm Hg.
SIRS - всегда осложнение основного заболевания (в структуре диагноза) и такой диагноз нередко "спасает" нас, когда вроде бы ещё нет критериев сепсиса (об этом - ниже) или результат посева крови, например, отрицательный. Смело ставим SIRS - патологоанатомы оценят.
Почему пациенты с циррозом - особенные?
Пациенты с ЦП подвержены инфекционным осложнениям - они выявляются у 25-46% пациентов, госпитализированных в реанимацию, а до 30% случаев инфицирования происходит внутригоспитально.
На это есть ряд причин - в первую очередь, хронический вторичный иммунодефицит, связанный как с нарушением синтеза определённых белков при печёночной недостаточностью, так и с изменением функции лейкоцитов (ещё более выражено при употреблении алкоголя, который подавляет функцию нейтрофилов), в ряде случаев-гиперактивацией иммунного ответа, нарушением кишечного барьера, синтеза желчных кислот etc etc etc.
Среди важных причин иммунодефицита - повышенный уровень простагландина Е (он выше при декомпенсированном ЦП в 7 раз), который подавляет иннатный иммунный ответ, что и повышает риск инфекций - сравните соотношение молекул и клеток на картинке ниже.
В норме простагландин Е связывается молекулой альбумина, содержание, а самое главное свойства которого при ЦП изменяются.
Напомним, что даже при нормальном (или субнормальном) уровне альбумина при ЦП определенная его часть является дефектной из-за нарушения синтетической функции печени, а потому ориентироваться на нижнюю границу нормы 32 г/л (или 35) не стоит - формально содержание "нормального" альбумина точно ниже.
К слову, при алкогольной этиологии есть ряд особенностей течения инфекций:
- отсутствие абстиненции – независимый фактор риска (21% vs. 0%);
- частота выше даже в случае компенсированного А/В цирроза печени (39% vs 28%);
- чаще развивается острое повреждение почек (57% vs 40%);
- чаще развиваются пневмония, инфекции мягких тканей и сепсис (44% vs 25%);
- выше риск антибиотикорезистентных штаммов.
Основные причины лихорадки при ЦП
1) НЕИНФЕКЦИОННЫЕ:
- (тяжёлый) алкогольный гепатит,
- системные заболевания соединительной ткани,
- опухоли, в т.ч. ГЦК,
- гипертиреоз.
Они нам хорошо известны из общетерапевтической практики.
2) ИНФЕКЦИОННЫЕ - тут при ЦП есть много нюансов:
• спонтанный бактериальный перитонит у пациентов с асцитом
- 1.5-3% у амбулаторных пациентов (до 10% в стационаре)
- cмертность 90% без лечения, но 20% при своевременной терапии
- поздний (>12 ч) лапароцентез – смертность выше в 2.7 раза
- культуронегативный СБП – до 60%
- диагностический критерий: 250 (500) нейтрофилов/мкл
- другие инфекции (не-СБП):
- развиваются у 25-30% в госпитализацию
- Грам+/Грам- примерно 1:1
- до 30% вызвано мультирезистентной флорой
- грибковая природа (Candida spp.) 5-7%
- эндотоксинемия (например, при СИБР/парезе кишки).
Летальность при инфекциях очень высокая: до 30% в течение 1 месяца, до 63% - в течение 1 года.
При ухудшении состояния пациента (энцефалопатия, печёночная дисфункция и т.п.) следует исключить инфекции: пневмонию, мочевую инфекцию, сепсис, инфекции мягких тканей и - очень важно - Cl. difficile (ВОЗ её вообще поставила в топ-10 причин смерти даже в развитых странах).
Даже в отсутствии диареи.
К сожалению, примерно в 15% случаев причина лихорадки остаётся невыясненной.
Насколько надёжны стандартные признаки инфекции для постановки диагноза?
Чем сильнее нарушена функция печени, тем более стёртая клиническая и лабораторная картина:
- лихорадка при доказанной инфекции бывает не у всех пациентов:
56% при ЦП vs 85.5% без ЦП (≥ 38.0C только у 1/3)
- не у всех есть лейкоцитоз (причина – исходная лейкопения и нарушенный иммунный ответ):
медиана 6.92 тыс. ЦП + инфекция,
5.75 тыс. ЦП без инфекции,
11.28 тыс. инфекция без ЦП
- у пациентов с ЦП и лихорадкой MELD - парадокс! - значительно ниже (по сравнению с нелихорадящими).
Поэтому нужен регулярный мониторинг MELD – рост показателя указывает на инфекцию даже в отсутствие лейкоцитоза и лихорадки.
На какие лабораторные тесты лучше ориентироваться?
Их несколько, и все они доступны во многих учреждениях:
1. Соотношение нейтрофилы/лейкоциты (Н/Л)
Повышение Н/Л на 1 повышает риск развития SIRS с доказанным очагом инфекции на 31%, значение показателя >4 ассоциировано с плохим прогнозом.
2. Лимфоциты (стандартный критерий иммунодефицита, а также трофологической недостаточности)
Снижение лимфоцитов на 1% повышает вероятность летального исхода на 47% (тут можно почитать подробнее).
3. С-реактивный белок
СРБ >10 мг/л - наличие инфекции, >50 мг/л - сепсис (чувствительность 68%, специфичность 84.5%, AUC 0.8197)
Пограничное значение зависит от стадии ЦП:
Child-Pugh A - 21.3 мг/л,
Child-Pugh B - 17 мг/л,
Child-Pugh C - 5.78 мг/л.
Согласитесь, это не может не впечатлять - у других пациентов СРБ до 30 мг/л может быть вообще неспецифическим, а тут всего 6 мг/л при циррозе класс С - кажется, декомпенсированных пациентов с нормальным СРБ вообще не найти.
4. Прокальцитонин
Прокальцитонин превосходит СРБ, интерлейкин-6, число лейкоцитов по диагностической значимости в ранней диагностике бактериальных инфекций у пациентов… без цирроза.
Печень – один из органов, продуцирующих ПроКТ в ответ на инфекцию, потому при нарушении функции печени этот показатель перестаёт быть таким надёжным. К слову, это касается и СРБ (см. выше пограничные значения при ЦП класса А, В и С).
Кроме того, при СБП диагностическая точность ПроКТ ещё меньше.
Было показано, что уровень 0.1-0.5 нг/мл можно считать приемлемым признаком респираторной инфекции (пневмонии), а уровень 1,0-2,0 – признаком сепсиса.
ПроКТ и СРБ выше в случае развития сепсиса по сравнению с SIRS и без него и в случае (+) гемокультуры.
ПроКТ обладает меньшей диагностической точностью для разделения между SIRS и сепсисом, но служит более надежным маркером для оценки тяжести сепсиса и прогноза пациента .
5. Пресепсин
Ещё один показатель, но он менее доступен в широкой практике.
Это белок, являющийся фрагментом рецептора макрофагов CD14. Один из механизмов образования ПСП связан с бактериальным фагоцитозом и расщеплением rCD14 лизосомальными ферментам.
Итого, подводя небольшой итог, выразим всё одним тезисом:
С-реактивный белок - всё-таки самый надёжный маркёр инфекции при циррозе, но его синтез снижен при декомпенсации ЦП, а пограничные значения, когда уже можно предполагать инфекцию, значительно ниже по сравнению с пациентами без цирроза.
А как диагностировать сепсис?
Напомним, что в настоящее время утверждён консенсус Сепсис-3 (2016 г).
Сепсис = инфекция + SOFA ≥2
Sequential (Sepsis-related) Organ Failure Assessment
- отражает органную дисфункцию (недостаточность) и исходно равна 0 у пациентов без органной недостаточности
- SOFA ≥2 ассоциирована со смертностью более 10%
Для пациентов с циррозом рекомендуют использовать модифицированную шкалу CLIF-SOFA, которая включает оценку различных органов и их функций.
СLIF - Chronic Liver Failure
PaO2 - парциальное давление кислорода в артериальной крови, FiO2 - фракция О2 во вдыхаемом воздухе
Считать баллы по CLIF-SOFA очень важно - это позволяет оценить прогноз пациента:
Для амбулаторных пациентов есть упрощённая шкала quick SOFA (qSOFA):
- нарушение сознания,
- ЧДД ≥ 22 в мин,
- САД ≤ 100 мм.рт.ст.
Септический шок
Это необходимость инотропной поддержки для поддержания среднего АД ≥65 мм.рт.ст + повышение лактата ≥ 2 ммоль/л (18 мг/дл) в отсутствие гиповолемии (адекватная инфузионная поддержка).
А чем температуру снижать?
При необходимости снижения Т тела следует использовать только парацетамол - несмотря на свой гепатотоксический потенциал, в терапевтических дозах до 2.0 г/сут, он намного безопаснее НПВС, которые могут спровоцировать декомпенсацию ЦП, повреждение почек, поражение слизистой ЖКТ.
В заключении напишем, что во всех случаях вероятной инфекции необходимо безотлагательно начинать эмпирическую антибактериальную терапию, но о том - потом.
