Featured

Статины и печень

Вачеишвили Н.Г. Лекарства и печень 23 июня 2022

Статины могут быть полезны при заболеваниях печени, несмотря на опасения. Не выявлено высокого риска повреждения печени у пациентов.

Содержание

Статины в жизни пациентов с заболеваниями печени

Широко распространено мнение, что статины, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, токсичны для печени. Всегда ли повышение трансаминаз - «вина» статинов? Как статины влияют на наших пациентов с заболеваниями печени?

До недавнего времени считалось, что эти препрааты противопоказаны пациентам с хроническим заболеванием печени, данные опасения в свою очередь приводят к неосознанному воздержанию от верной тактики лечения, даже при наличии чётких показаний, например, сопутствующей дислипидемии или сердечно-сосудистых заболеваний. По результатам исследований риск лекарственно-индуцированного повреждения печени, вызванного статинами, не был выше у пациентов с хроническими заболеваниями печени (ХЗП) по сравнению с общей популяцией.

Плейотропный эффект или почему все же стоит назначать статины?

В последние годы появляется все больше сообщений о плейотропном эффекте данной группы препаратов (то есть о множественном эффекте, большом количестве точек приложения). В свою очередь, данные исследований говорят об улучшении микрососудистой функции печени, замедлении фиброгенеза, защиты от ишемии/реперфузионного повреждения, снижении чувствительности к эндотоксинам, замедлении прогрессирования фиброза/цирроза любой этиологии.

В настоящее время проводятся исследования в области влияния статинов на выраженность портальной гипертензии [в т.ч. рисков кровотечений из ВРВП, исследование Bleeding Prevention with Simvastatin (BLEPS)], а также развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Рассматривая статины с позиции гепатологии, важнейшим механизмом их действия считают уменьшение окислительного стресса и воспаления.

Различные фармакологические свойства статинов зависят от их влияния на ГМГ-КоА-редуктазу, абсорбцию в ЖКТ, биодоступность, выделение с желчью и связывание с белками плазмы. Есть липофильные молекулы (симвастати, аторвастатин, ловастатин, флувастатин), которые метаболизируются при участие цитохрома Р-450 (важно учитывать). Другие же – гидрофильные (питавастатин и правастатин). Розувастатин занимает промежуточное положение в этом аспекте.

В каких случаях стоит воздержаться от назначения статинов или отменить их прием?

Хотя при приёме статинов довольно редко развиваются побочные явления, самым частым из них является рабдомиолиз, клинически проявляющийся мышечной болью, лабораторно - повышением креатинфосфокиназы (КФК). Среди прочих побочных явлений рассматривается лекарственно-индуцированное повреждение печени.

Клинические исследования продемонстрировали от 0,5 до 3,0% случаев стойкого повышения уровня трансаминаз в течение первых трех месяцев от начала приема статинов. Исследований в данной области много, и результаты сильно разнятся в зависимости от применения определенного препарата и его дозировки (четко прослеживается дозозависимый эффект), поэтому сделать однозначный вывод сложно. Например, при назначении аторвастатина в стандартной дозе повышение АЛТ >5 норм встречается в 0.3% случаев, при увеличении дозы до 80+ мг/сут эта цифра достигает 2.3%. При терапии симвастатином повышение АЛТ встречается в среднем у 1% пациентов, длительно получающих эту терапию, причём, значимое повышение АЛТ почти никогда не встречается.

Фенотип повреждения печени чаще всего гепатоцеллюлярный (рост АЛТ, АСТ), для аторвастатина описаны и варианты с холестазом.

Обращаем ваше внимание, что повышение трансаминаз не всегда говорит о повреждении гепатоцитов. В связи с началом приема статинов клеточная мембрана претерпевает изменения, повышающие её проницаемость, что в последующем приводит к пассивному выходу трансаминаз в кровоток (так называемому, «ферментиту»). Обсуждается, что гиперферментемия отражает реакцию печени на индуцированное снижение уровня липидов; например, то же происходит при назначении других липидснижающих препаратов (например, эзетемиба).

Очень редко встречается описанный в литературе аторвастатин-индуцированный аутоиммунный гепатит.

С 2012 г. FDA рекомендует перед началом терапии оценивать печёночные тесты и КФК, чтобы изучить исходные риски. Повторно тесты проводят только в случае, если есть симптомы поражения печени и/или мышц (немотивированная слабость, тошнота/анорексия, желтуха, боль в мышцах).

Факторы развития нежелательных реакций: женский пол, возраст > 65 лет, низкий ИМТ, злоупотребление алкоголем, полипрагмазия, хронические болезни печени и почек (и это не НАЖБП!)

Статины не назначают пациентам при наличии острого повреждения почек, билиарной обструкции, острой печеночной недостаточности или на стадии декомпенсации цирроза печени (класс С), а также при доказанном гипотиреозе и миозите.

Принятие решения о начале липидснижающей терапии стоит отложить до тех пор, пока состояние пациента не будет стабилизировано.

С учетом лекарственных взаимодействий, которые могут приводить к довольно широкому спектру побочных явлений, важен подробный сбор анамнеза, в том числе для оценки совместимости препаратов (наш любимый ресурс для этого – по ссылке ).

При наличии стойкого трёхкратного повышения трансаминаз и при отсутствии других причин, которые могли бы вызвать данные изменения, мы делаем паузу в лечении.

Важно отметить, что статины - большая группа лекарственных препаратов со своими особенностями фармакодинамики и фармакокинетики, поэтому при возникновении побочных явлений мы придерживаемся определённого алгоритма, а именно:

прекращаем лечение статинами;
ждем разрешения симптомов и нежелательных явлений;
оцениваем состояние пациента в динамике (как клинически, так и лабораторно);
пробуем назначить тот или иной статитин в меньших дозах (желательно заменить препарат);
через 4-12 недель оцениваем состояние пациента, а также изменения биохимических показателей крови;
при отсутствии достижения целевых значений липидов, а также при нормализации активности трансаминаз пробуем повысить дозу статинов. На данном этапе возможно рассматривать и добавление эзетимиба к основной терапии, однако, напоминаем, что монотерапия эзетемибом менее эффективна в отношении уменьшения рисков сердечно-сосудистых событий.

В ретроспективном когортой исследовании более 70% участников смогли продолжить липидснижающую терапию с помощью данного алгоритма действий.

Кому «больше всех надо»?

Очевидно, чаще всего статины назначаются в целях профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Чаще всего липидснижающая терапия показано пациентам с избыточной массой тела, дислипидемией, артериальной гипертензией, нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом 2 типа, а также неалкогольной жировой болезнью печени и/или стеатогепатитом.

Исследования демонстрируют, что у пациентов с исходно повышенными показателями АЛТ и АСТ (как правило, группу наблюдения представляли пациенты с повышением трансаминаз до 2 норм) при назначении статинов риск развития умеренного и тяжелого гепатита такой же, как и у пациентов принимающих плацебо.

Риск умереть от сердечно-сосудистых событий в данной группе намного выше, нежели от последствий болезни печени, однако важно принимать во внимание распространенность и рост количества людей с ожирением, что неминуемо приводит к увеличению количества коморбидных пациентов

Что делать, если у пациента цирроз печени?

При циррозе печени класс А и В по Child-Pugh можно безопасно применять большинство статинов, за исключением аторвастатина. Он накапливается в крови в высокой концентрации, что чаще приводит к рабдомиолизу, а также увеличивает риски повреждения печени, хотя в большинстве исследований к таким последствиям приводили высокие дозировки препарата.

Считается, что по мере прогрессирования цирроза снижается концентрация фермента-мембранного транспортёра гепатоцитов, который участвует в захвате статинов (solute carrier organic anion transporter family member 1B, SLCO1B). Это может объяснять повышенный риск токсичности препаратов у таких пациентов.

Мы уже обсудили, что статины не назначаются пациентам с циррозом печени в стадии декомпенсации – риски перевешивают потенциальную пользу. Наиболее изученным препаратом среди группы пациентов с циррозом печени является симвастатин, который безопасно можно титровать до достижения целевых значений липидов. В настоящее время проводятся исследования статинов (примечательно, что во всех из них фигурирует симвастатин) в отношении частоты развития декомпенсации цирроза печени, а также их влияния на осложнения.

Таблица 1. Применение статинов у пациентов с циррозом печени.
		Child-Pugh A+B	Child-Pugh C
Симвастатин	Безопасность	Безопасно	Неизвестно
Симвастатин	Дозирование	Начать с 20 мг/сут, далее титровать по мере достижения эффекта и с учетом побочных явлений	Рекомендации по дозировке невозможны
Розувостатин	Безопасность	Побочные эффекты не выявлены	Неизвестно
Розувостатин	Дозирование	Начать с 5 мг/сут, далее титровать по мере достижения эффекта и с учетом побочных явлений	Рекомендации по дозировке невозможны
Аторвастатин	Безопасность	Небезопасно	Небезопасно
Аторвастатин	Дозирование	Нет рекомендаций по дозировке (небезопасно)	Нет рекомендаций по дозировке (небезопасно)

Фонд Health Base Foundation (Нидерландская организация исследований и разработок в области здравоохранения) ведет доступную для поиска базу данных о безопасности лекарств для пациентов с циррозом печени

Особенности лечения пациентов с холестатическими заболеваниями печени.

Напомним, что статины в основном экскретируются с желчью, поэтому в случаях холестатических заболеваний, например, у пациентов с первичным билиарным холангитом, первичным склерозирующим холангитом накопление высокой концентрации препарата может быть гепатотоксичным.

По некоторым данным уже при общем билирубине более 30 мкмоль/л осуществляется неблагоприятный эффект статинов. Если в стадии компенсации наши действия остаются прежними, то при повышении маркеров холестаза с учетом наличия альтернативы в виде фибратов (чаще в исследованиях изучали безафибрат), которые более безопасны и, кроме того, улучшают течение основного заболевания у данной группы пациентов - предпочтение стоит отдать им.

Не оставим без внимания и пациентов с синдромом Жильбера - для них статины не представляют опасности, а периодическое повышение общего билирубин не является показанием для отмены терапии.

Из-за многих благоприятных эффектов есть повод перестать демонизировать статины и попросту научиться правильно их назначать.