Генетика МАЖБП: что мы знаем о влиянии PNPLA3

Откуда мы это знаем?

Крайне неоднородное течение метаболически-ассоциированной жировой болезни печени (МАЖБП) у представителей различных рас и этнических групп побудило ученых к изучению генетических факторов, влияющих на риск развития и прогрессирования заболевания.

Так, по данным метаанализа исследований, проведенных на американской когорте, МАЖБП чаще встречается и быстрее прогрессирует у латиноамериканцев, тогда как у афроамериканцев заболевание регистрируется реже и протекает менее агрессивно, даже с учётом основных метаболических и социальных факторов [1].

Прорывом в изучении генетики МАЖБП стало проведение геном-ассоциированных исследований (Genome-Wide Association Studies, GWAS), позволивших обнаружить однонуклеотидные полиморфизмы (Single Nucleotide Polymorphisms, SNP), влияющие на развитие и прогрессирование заболевания.

По сути, GWAS — это «скрининг всего генома». В таких исследованиях сравнивают ДНК десятков и сотен тысяч людей с заболеванием и без него и оценивают, какие генетические варианты чаще встречаются у пациентов с той или иной патологией.

Первое геном-ассоциированное исследование (GWAS) в данной области было выполнено S. Romeo и соавт. в 2008 году и выявило связь варианта rs738409 (I148M) гена PNPLA3 (patatin‑like phospholipase domain containing 3) с накоплением жира в печени и повышением уровня аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) [2]. В дальнейшем ассоциация данного полиморфизма с риском развития МАЖБП, а также с неблагоприятными вариантами её течения — прогрессированием фиброза, формированием цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы была многократно подтверждена и в других работах [3–6].

Интересно, что у древних людей (неандертальцев и денисовцев) выявлялся исключительно гомозиготный вариант мутации гена PNPLA3, что, по мнению авторов, отражает её адаптационное значение в условиях холодного климата. В современных условиях данный полиморфизм не даёт эволюционных преимуществ, но продолжает сохраняться в популяциях [7].

Позже были обнаружены и другие гены, влияющие так или иначе на МАЖБП —TM6SF2, MBOAT7, GCKR, HSD17B13и др. [8–11].

При этом не все полиморфизмы одинаково «плохи»! Например, варианты PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 и GCKR ассоциируются с прогрессированием заболевания и неблагоприятными исходами [3–6, 8–10], тогда как мутации в генах HSD17B13, MERTK и MTARC1 оказывают защитное действие [11, 12, 15, 27–30].

Более подробно полиморфизмы генов, влияющие на развитие и прогрессирование МАЖБП представлены в таблице 1.

Таблица 1. Полиморфизмы некоторых генов, влияющих на развитие и прогрессирование МАЖБП.*

* по материалам диссертации Д.В. Сидоренко «Биохимические и молекулярно-генетические показатели для диагностики и прогноза паренхиматозной патологии печени», 2025 г. с изменениями и дополнениями.

SNP — это точечная замена одного нуклеотида в ДНК, которая встречается в популяции и может влиять на функции генов, кодируемых ими белков и риски заболеваний соответственно. Каждому SNP присваивается уникальный идентификатор — rs‑номер в международной базе данных dbSNP. Например, rs738409 в гене PNPLA3 обозначает конкретный вариант нуклеотида, приводящий к замене аминокислоты изолейцина на метионин в позиции 148 белка (I148M). База dbSNP (Single Nucleotide Polymorphism Database) хранит информацию о локализации SNP, частоте аллелей в популяции и возможных ассоциациях с заболеваниями, что позволяет стандартизировать данные и сравнивать результаты разных исследований.

Несмотря на участие множества генов в патогенезе МАЖБП, полиморфизм p.I148M гена PNPLA3 рассматривается как один из наиболее клинически значимых генетических вариантов, ассоциированных с развитием и прогрессированием заболевания [33–35].

Так, в шведском проспективном исследовании с 20-летним периодом наблюдения у пациентов с гистологически подтверждённой МАЖБП было показано, что гомозиготное носительство PNPLA3 ассоциировалось с более высокой распространённостью НАСГ и повышенным риском формирования цирроза печени по сравнению с носителями полиморфизмов TM6SF2, MBOAT7 и GCKR [35].

Немного патогенеза

Участие в развитии стеатоза

Ген PNPLA3 расположен в длинном плече 22 хромосомы и кодирует белок PNPLA3 (также известный как адипонутрин, но в настоящее время данное название используется реже) [36]. Белок PNPLA3 преимущественно синтезируется в звёздчатых клетках печени и гепатоцитах, клетках сетчатки; в более низких концентрациях обнаружен в коже, жировой ткани, селезёнке, почках и головном мозге [37–39].

В норме белок PNPLA3 участвует во внутрипечёночном метаболизме жиров: он расщепляет триглицериды и участвует в переносе жирных кислот [36]. При этом PNPLA3 выполняет вспомогательную роль, тогда как основную функцию в липолизе выполняет адипоцитарная триглицеридлипаза (Adipose Triglyceride Lipase, ATGL). Для своей работы ATGL должна взаимодействовать с регуляторными белками на поверхности липидной капли, прежде всего с перилиптином-5, что обеспечивает доступ фермента к запасённым триглицеридам [38].

Мутация в гене PNPLA3 приводит к структурным изменениям белка и снижению его ферментативной активности [40]. Однако последние исследования показали, что в результате мутации происходит не столько утрата функции белка, сколько его избыточное накопление в клетке [41–43].

 В норме PNPLA3 со временем разрушается, тогда как мутантный белок хуже распознаётся системой внутриклеточного разрушения и накапливается на поверхности липидных капель [44]. Уровень изменённого белка увеличивается до 40 раз [41]. Мутантный PNPLA3 связывается с регуляторными белками на поверхности липидной капли активнее, чем основной липолитический фермент ATGL, а сам функцию липазы не выполняет [42]. В результате нарушается нормальный липолиз триглицеридов, что приводит к накоплению жира в гепатоцитах и формированию стеатоза.

Роль в развитии фиброза

Развитие и прогрессирование фиброза печени при полиморфизме PNPLA3 связано с воздействием мутантного гена на звёздчатые клетки печени (ЗКП) [45]. В состоянии «покоя» ЗКП запасают витамин A, однако под воздействием повреждающих факторов они активируются, превращаются в миофибробластоподобные клетки и начинают синтезировать коллаген и другие компоненты внеклеточного матрикса, способствуя формированию фиброза.

В норме PNPLA3 в ЗКП участвует в обмене ретиноидов и помогает поддерживать клетки в «покое». В случае мутации белок накапливается в ЗКП и нарушает работу ключевых сигнальных путей, включая PPARγ (главного регулятора «покоя» ЗКП) и ядерного рецептора печени Х альфа (Liver X Receptor α, LXRα) [46, 47]. Это приводит к активации ЗКП, повышенной секреции провоспалительных цитокинов, накоплению холестерина, усилению продукции коллагена, стимулируя синтез внеклеточного матрикса. Кроме того, мутантный белок ухудшает митохондриальную функцию и усиливает окислительный стресс, что дополнительно поддерживает активацию ЗКП [48, 49]. В итоге возникает замкнутый цикл: активированные ЗКП и повреждённые печёночные клетки взаимно усиливают воспаление и фиброгенез, ускоряя прогрессирование заболевания.

Влияние на лабораторные и морфологические показатели

Влияние полиморфизма PNPLA3 на лабораторные и морфологические показатели МАЖБП носит популяционно-специфический и неоднозначный характер.

В большинстве исследований, проведённых на европейских, американских и азиатских когортах, носительство мутантного гена ассоциировано с повышением активности трансаминаз, в большей степени АЛТ [2, 5, 50–54]. Показатели углеводного (глюкоза, инсулин) и липидного обмена (общий холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой и низкой плотности) изменяются не во всех популяциях, что, вероятно, отражает этнические особенности и характеристики изучаемых когорт [54–57].

Носительство полиморфизма PNPLA3 достаточно четко ассоциировано с более выраженным фиброзом печени во всех изученных популяциях, тогда как влияние на степень стеатоза и гистологические признаки воспаления прослеживается в отдельных когортах [53–55, 58–60].

Самые высокие шансы развития МАЖБП при гомозиготном варианте мутации PNPLA3 отмечены у лиц латиноамериканского происхождения (ОШ = 3,98; 95 % ДИ: 2,71–5,86), несколько ниже у европейцев (ОШ = 3,29; 95 % ДИ: 2,47–4,39), наименьшие — у представителей азиатской популяции (ОШ = 2,43; 95 % ДИ: 2,06–2,87) [5]. В ряде азиатских и европейских когорт носительство мутантного аллеля ассоциируется с более быстрым прогрессированием фиброза, увеличением жесткости печени и более высокой частотой неблагоприятных печёночных исходов, особенно у гомозигот [61–63]. В то же время в многонациональных европейских выборках подобные ассоциации не воспроизводятся либо выявляются лишь в отдельных подгруппах пациентов, что подчёркивает модифицирующую роль других факторов [55].

Все это говорит о необходимости изучения влияния гена на локальных уровнях, а также оценки совокупного влияния факторов на течение заболевания.

Насколько влияние полиморфизма PNPLA3 является решающим?

Часть исследований демонстрирует, что наличие мутантного аллеля ассоциировано с повышенным риском прогрессирования заболевания, даже после корректировки на сопутствующие факторы риска [64–66]. Тем не менее результаты многоцентрового проспективного исследования с включением более 3000 участников показало, что

даже при наличии гомозиготного варианта мутации коррекция факторов кардиометаболического риска приводит к существенному снижению вероятности прогрессирования МАЖБП и нивелирует неблагоприятное влияние генетической предрасположенности на исходы заболевания печени [67].

А что у нас?

Учитывая неоднородное влияние генетической составляющей в различных популяциях, мы также изучили влияние кардиометаболических факторов и полиморфизма PNPLA3 на прогрессирование МАЖБП у жителей Санкт-Петербурга.

Каждый изучаемый фактор (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, ожирение, высокие значения окружности талии, высокие значения показателя стеатоза при транзиентной эластографии и наличие мутантного гена PNPLA3) по отдельности повышал шансы развития прогрессирующего течения заболевания, однако при совокупной оценке факторов значение мутантного гена «терялось», а на первый план выступало влияние наличия СД2, дислипидемии и высокие значения окружности талии [68].

Выводы для клинициста

Нужно ли пациентам с МАЖБП оценивать генетику?

Здесь я бы даже задалась дополнительным вопросом: а как это повлияет на тактику ведения пациента? В большинстве случаев — никак, поэтому всем подряд не стоит.

Глобально, на что мы можем повлиять в настоящее время — это другие факторы риска, прежде всего, кардиометаболические. Поэтому ставку стоит сделать на их коррекцию (снижение веса при избытке, контроль давления, холестерина, гликемии и далее по списку).

Вероятно, стоит оценить наличие полимофизма PNPLA3 у пациентов с прогрессирующим течением заболевания для разработки индивидуальной тактики наблюдения и, может, более агрессивного лечения (но пока рекомендаций нет и это остается объектом дальнейших исследований). Преимущества одновременной оценки сразу нескольких полиморфизмов показаны в ряде исследований [71, 72], однако данный подход не получил распространения в широкой клинической практике и требует дальнейшего изучения.

Безусловно, наука не стоит на месте: в настоящее время разрабатываются таргетные подходы для коррекции генетических нарушений. В частности, завершена I фаза клинических исследований с использованием коротких интерферирующих РНК (small interfering RNA, siRNA) и антисмысловых олигонуклеотидов (antisense oligonucleotide therapy), направленных на снижение синтеза мутантного белка PNPLA3. Эффективность данных подходов продемонстрирована у гомозигот [69, 70]. Возможно, в ближайшем будущем эти разработки приведут к пересмотру стратегий ведения пациентов-носителей данного полиморфизма.

Список литературы

1. Rich N. E. Racial and ethnic disparities in nonalcoholic fatty liver disease prevalence, severity, and outcomes in the United States: a systematic review and meta-analysis / N. E. Rich, S. Oji, A. R. Mufti [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2018. — Vol. 16, № 2. — P. 198–210.e2.
2.  Romeo S. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / S. Romeo, J. Kozlitina, C. Xing [et al.] // Nat. Genet. — 2008. — Vol. 40, № 12. — P. 1461–1465.
3. Zhang L. PNPLA3 polymorphisms (rs738409) and non-alcoholic fatty liver disease risk and related phenotypes: a meta-analysis / L. Zhang, W. You, H. Zhang [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2015. — Vol. 30, № 5. — P. 821–829.
4. Vilar-Gomez E. PNPLA3 rs738409 and risk of fibrosis in NAFLD: Exploring mediation pathways through intermediate histological features / E. Vilar-Gomez, C. J. Pirola, S. Sookoian [et al.] // Hepatology. — 2022. — Vol. 76, № 5. — P. 1482–1494.
5. Dai G. Association between PNPLA3 rs738409 polymorphism and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) susceptibility and severity: A meta-analysis / G. Dai, P. Liu, X. Li [et al.] // Medicine (Baltimore). — 2019. — Vol. 98, № 7. — P. E14324.
6. Zhao Y. Patatin-like phospholipase domain-containing 3 gene (PNPLA3) polymorphic (rs738409) single nucleotide polymorphisms and susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease: A meta-analysis of twenty studies / Y. Zhao, W. Zhao, J. Ma [et al.] // Medicine (Baltimore). — 2023. — Vol. 102, № 10. — P. E33110.
7. Geier A. PNPLA3 fatty liver allele was fixed in Neanderthals and segregates neutrally in humans / A. Geier, J. Trost, K. Wang [et al.] // Gut. — 2024. — Vol. 73, № 6. — P. 1008–1014.
8. Kozlitina J. Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / J. Kozlitina, E. Smagris, S. Stender [et al.] // Nature Genetics. — 2014. — Vol. 46, № 4. — P. 352–356. — doi: 10.1038/ng.2901.
9. Mancina R. M. The MBOAT7-TMC4 Variant rs641738 Increases Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Individuals of European Descent / R. M. Mancina, P. Dongiovanni, S. Petta [et al.] // Gastroenterology. — 2016. — Vol. 150, № 5. — P. 1219–1230.e6.
10. Speliotes E. K. Genome-wide association analysis identifies variants associated with nonalcoholic fatty liver disease that have distinct effects on metabolic traits / E. K. Speliotes, L. M. Yerges-Armstrong, J. Wu [et al.] // PLoS Genet. — 2011. — Vol. 7, № 3. — P. E1001324.
11. Ma Y. 17-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase 13 Is a Hepatic Retinol Dehydrogenase Associated With Histological Features of Nonalcoholic Fatty Liver Disease / Y. Ma, O. V. Belyaeva, P. M. Brown [et al.] // Hepatology. — 2019. — Vol. 69, № 4. — P. 1504–1519.
12. Abul-Husn N. S. A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease / N. S. Abul-Husn, X. Cheng, A. H. Li [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2018. — Vol. 378, № 12. — P. 1096–1106.
13. Li X.Y. TM6SF2 rs58542926 is related to hepatic steatosis, fibrosis and serum lipids both in adults and children: a meta-analysis / X.Y. Li, Z. Liu, L. Li [et al.] // Front. Endocrinol. — 2022. — Vol. 13. — P. 1026901.
14. Teo K. rs641738C>T near MBOAT7 is associated with liver fat, ALT and fibrosis in NAFLD: a meta-analysis / K. Teo, K.W.M. Abeysekera, L. Adams [et al.] // J. Hepatol. — 2021. — Vol. 74, № 1. — P. 20–30.
15. Wang P. HSD17B13 rs72613567 protects against liver diseases and histological progression of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis / P. Wang, C.X. Wu, Y. Li [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 2020. — Vol. 24, № 17. — P. 8997–9007.
16. Li J. Contribution of rs780094 and rs1260326 polymorphisms in GCKR gene to non-alcoholic fatty liver disease: a meta-analysis involving 26,552 participants / J. Li, Y. Zhao, H. Zhang [et al.] // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. — 2021. — Vol. 21, № 9. — P. 1696–1708.
17. Tan H.L. Association of glucokinase regulatory gene polymorphisms with risk and severity of non-alcoholic fatty liver disease: an interaction study with adiponutrin gene / H.L. Tan, S.M. Zain, R. Mohamed [et al.] // J. Gastroenterol. — 2014. — Vol. 49, № 6. — P. 1056–1064.
18. Zhang Z. Glucokinase regulatory protein: a balancing act between glucose and lipid metabolism in NAFLD / Z. Zhang, G. Ji, M. Li et al. // Front. Endocrinol. — 2023. — Vol. 14. — P. 1247611.
19. Gao H. Association of GCKR Gene Polymorphisms with the Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Coronary Artery Disease in a Chinese Northern Han Population / H. Gao, S. Liu, Z. Zhao et al. // J. Clin. Transl. Hepatol. — 2019. — Vol. 7, № 4. — P. 297–303.
20. Al-Serri A. The SOD2 C47T polymorphism influences NAFLD fibrosis severity: evidence from case-control and intra-familial allele association studies / A. Al-Serri, Q.M. Anstee, L. Valenti [et al.] // J. Hepatol. — 2012. — Vol. 56, № 2. — P. 448–454. 
21. Zhang F. Fasting glucose mediates the influence of genetic variants of SOD2 gene on lean non‑alcoholic fatty liver disease / F. Zhang, D. Li, J. Wang [et al.] // Front. Genet. — 2022. — Vol. 13. — P. 970854.
22. Huang YS. Genetic variations of three important antioxidative enzymes SOD2, CAT, and GPX1 in nonalcoholic steatohepatitis / YS. Huang, TE. Chang, CL. Perng [et al.] // J. Chin. Med. Assoc. — 2021. — Vol. 84, № 1. — P. 14–18.
23. Dabiri R. A 3′-untranslated region variant (rs2289046) of insulin receptor substrate 2 gene is associated with susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / R. Dabiri, T. Mahmoudi, M. Sabzikarian [et al.] // Acta Gastroenterol. Belg. — 2020. — Vol. 83, № 2. — P. 271–276.
24. Dongiovanni P. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease / P. Dongiovanni, L. Valenti, R. Rametta [et al.] // Gut. — 2010. — Vol. 59, № 2. — P. 267–273.
25. Gorden A. Genetic variation at NCAN locus is associated with inflammation and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease in morbid obesity / A. Gorden, R. Yang, L. M. Yerges-Armstrong [et al.] // Human Heredity. — 2013. — Vol. 75, № 1. — P. 34–43.
26. Wu M.J. Role of NCAN rs2228603 polymorphism in the incidence of nonalcoholic fatty liver disease: a case-control study / M.J. Wu, C. Yuan, L.L. Lu [et al.] // Lipids in Health and Disease. — 2016. — Vol. 15, № 1. — P. 207.
27. Petta S. MERTK rs4374383 polymorphism affects the severity of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease / S. Petta, L. Valenti, F. Marra [et al.] // Journal of Hepatology. — 2016. — Vol. 64, № 3. — P. 682–690.
28. Musso G. MERTK rs4374383 variant predicts incident nonalcoholic fatty liver disease and diabetes: role of mononuclear cell activation and adipokine response to dietary fat / G. Musso, M. Cassader, F. De Michieli [et al.] // Hum. Mol. Genet. — 2017. — Vol. 26, № 9. — P. 1747–1758
29. Hudert CA. Variants in mitochondrial amidoxime reducing component 1 and hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13 reduce severity of nonalcoholic fatty liver disease in children and suppress fibrotic pathways through distinct mechanisms / C.A. Hudert, L.A. Adams, A. Alisi [et al.] // Hepatol. Commun. — 2022. — Vol. 6, № 8. — P. 1934–1948.
30. Kalinowski P. MTARC1 and HSD17B13 variants have protective effects on non-alcoholic fatty liver disease in patients undergoing bariatric surgery / P. Kalinowski, W. Smyk, M. Nowosad [et al.] // Int. J. Mol. Sci. — 2022. — Vol. 23, № 24. — P. 15825.
31. Metwally M. A polymorphism in the Irisin-encoding gene (FNDC5) associates with hepatic steatosis by differential miRNA binding to the 3’UTR / M. Metwally, A. Bayoumi, M. Romero-Gomez [et al.] // J. Hepatol. — 2019. — Vol. 70, № 3. — P. 494–500.
32. Petta S. Fibronectin Type III Domain–Containing Protein 5 rs3480 A>G Polymorphism, Irisin, and Liver Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease / S. Petta, L. Valenti, G. Svegliati-Baroni [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2017. — Vol. 102, № 8. — P. 2660–2669.
33. Krawczyk M. Combined effects of the PNPLA3 rs738409, TM6SF2 rs58542926, and MBOAT7 rs641738 variants on NAFLD severity: a multicenter biopsy-based study / M. Krawczyk, M. Rau, J.M. Schattenberg [et al.] // J. Lipid Res. — 2017. — Vol. 58, № 1. — P. 247–255.
34. Di Costanzo A. Evaluation of polygenic determinants of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) by a candidate genes resequencing strategy / A. Di Costanzo, F. Belardinilli, D. Bailetti [et al.] // Sci. Rep. — 2018. — Vol. 8, № 1. — P. 3702.
35. Holmer M. Effect of common genetic variants on the risk of cirrhosis in non-alcoholic fatty liver disease during 20 years of follow-up / M. Holmer, M. Ekstedt, P. Nasr [et al.] // Liver Int. — 2022. — Vol. 42, № 12. — P. 2769–2780.
36. Pingitore P. Recombinant PNPLA3 protein shows triglyceride hydrolase activity and its I148M mutation results in loss of function / P. Pingitore, C. Pirazzi, R. M. Mancina [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. — 2014. — Vol. 1841, № 4. — P. 574–580.
37. Huang Y. A feed-forward loop amplifies nutritional regulation of PNPLA3 / Y. Huang, S. He, J. Z. Li [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2010. — Vol. 107, № 17. — P. 7892–7897.
38. Pirazzi C. PNPLA3 has retinyl-palmitate lipase activity in human hepatic stellate cells / C. Pirazzi, L. Valenti, B. M. Motta [et al.] // Hum. Mol. Genet. — 2014. — Vol. 23, № 15. — P. 4077–4085.
39. Basu Ray S. PNPLA3-I148M: a problem of plenty in non-alcoholic fatty liver disease / S. Basu Ray // Adipocyte. — 2019. — Vol. 8, № 1. — P. 201–208.
40. Wilson P. Characterization of the human patatin-like phospholipase family / P. Wilson, S. D. Gardner, N. M. Lambie [et al.] // J. Lipid Res. — 2006. — Vol. 47, № 9. — P. 1940–1949.
41. Smagris E. Pnpla3I148M knockin mice accumulate PNPLA3 on lipid droplets and develop hepatic steatosis / E. Smagris, S. BasuRay, J. Li [et al.] // Hepatology. — 2015. — Vol. 61, № 1. — P. 108–118.
42. Wang Y. PNPLA3(148M) is a gain-of-function mutation that promotes hepatic steatosis by inhibiting ATGL-mediated triglyceride hydrolysis / Y. Wang, S. Hong, H. Hudson [et al.] // J. Hepatol. — 2025. — Vol. 82, № 5. — P. 871–881.
43. Witzel H. R. PNPLA3(I148M) Inhibits Lipolysis by Perilipin-5-Dependent Competition with ATGL / H. R. Witzel, I. M. G. Schwittai, N. Hartmann [и др.] // Cells. — 2022. — Vol. 12, № 1. — P. 73.
44. BasuRay S. The PNPLA3 variant associated with fatty liver disease (I148M) accumulates on lipid droplets by evading ubiquitylation / S. BasuRay, E. Smagris, J. C. Cohen, H. H. Hobbs // Hepatology. — 2017. — Vol. 66, № 4. — P. 1111–1124.
45. Castanho Martins M. Role of PNPLA3 in Hepatic Stellate Cells and Hepatic Cellular Crosstalk / M. Castanho Martins, E. D. Dixon, G. Lupo, T. Claudel, M. Trauner, K. Rombouts // Liver Int. — 2025. — Vol. 45, № 4. — P. E16117.
46. Bruschi F. V. The PNPLA3 I148M variant modulates the fibrogenic phenotype of human hepatic stellate cells / F. V. Bruschi, T. Claudel, M. Tardelli [и др.] // Hepatology. — 2017. — Vol. 65, № 6. — P. 1875–1890.
47. Bruschi F. V. PNPLA3 I148M variant impairs liver X receptor signaling and cholesterol homeostasis in human hepatic stellate cells / F. V. Bruschi, T. Claudel, M. Tardelli, P. Starlinger, F. Marra, M. Trauner // Hepatol. Commun. — 2019. — Vol. 3, № 9. — P. 1191–1204.
48. Gou Y. PNPLA3-I148M Variant Promotes the Progression of Liver Fibrosis by Inducing Mitochondrial Dysfunction / Y. Gou, L. Wang, J. Zhao [et al.] // Int. J. Mol. Sci. — 2023. — Vol. 24, № 11. — P. 9681.
49. Caon E. Exploring the impact of the PNPLA3 I148M variant on primary human hepatic stellate cells using 3D extracellular matrix models / E. Caon, M. Martins, H. Hodgetts, et al. // J. Hepatol. — 2024. — Vol. 80, № 6. — P. 941–956.
50. Roe J. D. Association of PNPLA3 I148M with Liver Disease Biomarkers in Latinos / J. D. Roe, L. A. Garcia, Y. C. Klimentidis, D. K. Coletta // Hum. Hered. — 2021. — Vol. 86, № 1–4. — P. 21–27.
51. Flores Y.N. Association between PNPLA3 (rs738409), LYPLAL1 (rs12137855), PPP1R3B (rs4240624), GCKR (rs780094), and elevated transaminase levels in overweight/obese Mexican adults / Y.N. Flores, R. Velázquez-Cruz, P. Ramírez [et al.] // Mol. Biol. Rep. — 2016. — Vol. 43, № 12. — P. 1359–1369.
52. Li Q. PNPLA3 polymorphisms and liver aminotransferase levels in a Mexican American population / Q. Li, H.Q. Qu, A.R. Rentfro [et al.] // Clin. Invest. Med. — 2012. — Vol. 35, № 4. — P. E237–E245.
53. Kitamoto T. Genome-wide scan revealed that polymorphisms in the PNPLA3, SAMM50, and PARVB genes are associated with development and progression of nonalcoholic fatty liver disease in Japan / T. Kitamoto, A. Kitamoto, M. Yoneda [et al.] // Hum. Genet. — 2013. — Vol. 132, № 7. — P. 783–792.
54. Mazo D.F. Validation of PNPLA3 polymorphisms as risk factor for NAFLD and liver fibrosis in an admixed population / D.F. Mazo, F.M. Malta, J.T. Stefano [et al.] // Ann. Hepatol. — 2019. — Vol. 18, № 3. — P. 466–471.
55. Rosso C. Impact of PNPLA3 rs738409 Polymorphism on the Development of Liver-Related Events in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease / C. Rosso, G.P. Caviglia, G. Birolo [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2023. — Vol. 21, № 13. — P. 3314‑3321.e3.
56. Krarup N.T. The PNPLA3 rs738409 G-allele associates with reduced fasting serum triglyceride and serum cholesterol in Danes with impaired glucose regulation / N.T. Krarup, N. Grarup, K. Banasik [et al.] // PLoS One. — 2012. — Vol. 7, № 7. — P. E40376.
57. Luo Z. Associations of PNPLA3 rs738409 Polymorphism with Plasma Lipid Levels: A Systematic Review and Meta-Analysis / Z. Luo, Y. Liu, H. Li [et al.] // Horm. Metab. Res. — 2022. — Vol. 54, № 10. — P. 686–695.
58. Sookoian S. Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease / S. Sookoian, C. J. Pirola // Hepatology. — 2011. — Vol. 53, № 6. — P. 1883–1894.
59. Idilman R. The role of PNPLA3 (rs738409) C>G variant on histological progression of non-alcoholic fatty liver disease / R. Idilman, S.C. Karatayli, G. Kabacam [et al.] // Hepatol. Forum. — 2020. — Vol. 1, № 3. — P. 82‑87.
60. Rotman Y. The association of genetic variability in patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3) with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease / Y. Rotman, C. Koh, J.M. Zmuda [et al.] // Hepatology. — 2010. — Vol. 52, № 3. — P. 894-903.
61. Sato S. A 4-year cohort study of the effects of PNPLA3 rs738409 genotypes on liver fat and fibrosis and gut microbiota in a non-fatty liver population / S. Sato, C. Iino, T. Sasada [et al.] // Environ. Health Prev. Med. — 2025. — Vol. 30. — P. 17.
62. Seko Y. The greater impact of PNPLA3 polymorphism on liver-related events in Japanese non-alcoholic fatty liver disease patients: a multicentre cohort study / Y. Seko, K. Yamaguchi, T. Shima [et al.] // Liver Int. — 2023. — Vol. 43, № 10. — P. 2210-2219.
63. Pennisi G. PNPLA3 rs738409 C>G variant predicts fibrosis progression by noninvasive tools in nonalcoholic fatty liver disease / G. Pennisi, R. M. Pipitone, C. Cammà [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2021. — Vol. 19, № 9. — P. 1979-1981.
64. Unalp-Arida A. Patatin-Like Phospholipase Domain-Containing Protein 3 I148M and liver fat and fibrosis scores predict liver disease mortality in the U.S. population / A. Unalp-Arida, C.E. Ruhl [et al.] // Hepatology. — 2020. — Vol. 71, № 3. — P. 820–834.
65. Seko Y. The additive effect of genetic and metabolic factors in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease / Y. Seko, K. Yamaguchi, K. Yano [et al.] // Sci. Rep. — 2022. — Vol. 12, № 1. — Art. 17608.
66. Chen V.L. PNPLA3 genotype and diabetes identify patients with nonalcoholic fatty liver disease at high risk of incident cirrhosis / V.L. Chen, A. Oliveri, M.J. Miller [et al.] // Gastroenterology. — 2023. — Vol. 164, № 6. — P. 966–977.e17.
67. Jarasvaraparn C. Age, BMI, and type 2 diabetes modify the relationship between PNPLA3 and advanced fibrosis in children and adults with NAFLD / C. Jarasvaraparn, E. Vilar-Gomez, K.P. Yates [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2024. — Vol. 22, № 5. — P. 1024–1036.e2.
68. Гомонова В.П. Компенсированное продвинутое хроническое заболевание печени у пациентов с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени: ассоциация с кардиометаболическими факторами / В.П. Гомонова, К.Л. Райхельсон, Е.В. Пазенко [и др.] // Сеченовский вестник. — 2024. — Т. 15, № 3. — С. 15–25.
69. Fabbrini E. Phase 1 Trials of PNPLA3 siRNA in I148M Homozygous Patients with MAFLD / E. Fabbrini, B. Rady, A. Koshkina [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2024. — Vol. 391, № 5. — P. 475–476.
70. Armisen J. AZD2693, a PNPLA3 antisense oligonucleotide, for the treatment of MASH in I148M homozygous participants: two randomized phase I trials / J. Armisen, M. Rauschecker, J. Sarv [et al.] // J. Hepatol. — 2025. — Vol. 83, № 1. — P. 31–42.
71. Bianco C. Non-invasive stratification of hepatocellular carcinoma risk in non-alcoholic fatty liver using polygenic risk scores / C. Bianco, O. Jamialahmadi, S. Pelusi [et al.] // J. Hepatol. — 2021. — Vol. 74, № 4. — P. 775–782.
72. De Vincentis A. A polygenic risk score to refine risk stratification and prediction for severe liver disease by clinical fibrosis scores / A. De Vincentis, F. Tavaglione, O. Jamialahmadi [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2022. — Vol. 20, № 3. — P. 658–673.