Регистры в трансплантологии. Часть 1

Научный регистр – ключевой инструмент для развития трансплантации печени и других органов

Трансплантация органов – одно из наиболее молодых, активно развивающихся направлений клинической и фундаментальной медицины. В течение последних десятилетий многие виды трансплантаций стали рутинными и часто выполняемыми процедурами, приобрели статус «золотого стандарта» лечения широкого спектра заболеваний и состояний. В полной мере это относится и к пересадке печени, хотя около 50 лет назад сама возможность успешного выполнения этой операции представлялась весьма сомнительной.

Отдельные направления клинической трансплантации – почки, печени, сердца, поджелудочной железы, легких, проходили в целом схожий путь развития, сталкиваясь и преодолевая универсальные проблемы. Поиску решений и достижению успеха всегда предшествовал тщательный анализ особенностей и исходов: сначала – отдельных наблюдений, далее – серий операций в одной клинике, объединенных данных нескольких центров и т.д. Осмысление сделанного и сегодня является необходимым условием для дальнейшего развития. Регистровые исследования являются лучшим, хотя и не лишенным недостатков, способом проведения такого ретроспективного анализа. Созданию каждого регистра предшествует целая череда важных событий, а условия складываются таким образом, что иного варианта решения стоящих вопросов просто не существует.

Настоящий текст, состоящий из двух частей, адресован не только специалистам, непосредственно вовлеченным в трансплантационные программы, а к существенно более широкой аудитории, не ограничивающейся медицинским сообществом.

Донорство и трансплантация органов - те редкие области медицины, которые не могут существовать и развиваться исключительно в стенах медицинских учреждений или научных институтов. Без общественного принятия, осознания их пользы и необходимости для каждого гражданина страны, любые административные меры будут малоэффективны. Такому пониманию способствует наличие объективных и открытых данных не только о результативности операций, но и о реальной потребности в пересадке органов и эффективности донорских программ. В этом контексте трансплантационные регистры также являются безальтернативным источником информации.

Первая часть, представленная ниже, посвящена событиям определившим появление двух крупных регистров -Scientific Registry of Transplant Recipients и European Liver Transplant Registry и, кратко - результатам трансплантаций печени с момента первых операций до настоящего времени.

Во второй части будут обсуждаться вопросы, касающиеся отечественных трансплантационных регистров, их эволюции, текущего функционала, а также проблем, которые требуют скорейшего решения.

Трансплантация печени. Начало

Как известно, первая пересадка печени человеку, выполненная в Денвере 1 марта 1963 года Томасом Старзлом, окончилась смертью реципиента на операционном столе из-за массивного, неконтролируемого кровотечения. Следующие два реципиента прожили после операции 22 и 7 дней [1].

К первой половине 1967 года в мире было проведено 9 пересадок печени: семь операций в Денвере, по одной в Бостоне и Париже. Никто из реципиентов не прожил более 23 дней. Однако, результаты трансплантаций, выполненных Старзлом в период с 23 июля 1967 по 17 марта 1968 гг изменили эту мрачную картину: из семи оперированных пациентов трое оставались живы в течение 9, 2 и 1 месяца, другие четверо умерли через 2, 3, 4 и 6 месяцев. Следует подчеркнуть, что за исключением одной 16-летней больной возраст остальных реципиентов этой серии не превышал 2 лет (от 13 до 24 месяцев), а вес составлял от 7,5 до 10,8 кг [2]. 

Спустя 10 лет (апрель 1977 года) мировой опыт превысил 200 операций, более половины, из которых были выполнены группой Старзла. Из первых ста пациентов, оперированных в Денвере, 28 прожили более года, а наибольший срок наблюдения составил 6 лет 7 месяцев. Основным итогом 13 лет работы стала неоднократно доказанная возможность длительного выживания реципиентов печени. Несмотря на существенное улучшение результатов, в то время «трансплантация печени по-прежнему оставалась экспериментальной процедурой, но с оговоркой, что многим пациентам она уже принесла пользу» [3]. 

Первая попытка пересадки печени человеку в Европе была предпринята Жаном Демирло 5 февраля 1964 г в Париже. Оперированная больная скончалась спустя 3 часа после операции [4].

Однако, пионером трансплантации печени в Европе считается сэр Рой Калн. Первую пересадку он провел 2 мая 1968 года, а уже в ноябре того же года представил описание серии из пяти операций.

В двух случаях летальный исход наступил в течение первых суток: (1) из-за кровопотери, потребовавшей повторной операции и переливания 23 литров крови и (2) через полчаса после окончания операции от необратимой остановки сердца. Два пациента скончались соответственно через 3 недели от сепсиса и через 11 недель из-за осложнений на фоне частичного тромбоза печеночной артерии. Один реципиент был выписан из клиники на 17 день после трансплантации, вернулся к работе и был жив более 2 месяцев на момент подготовки публикации [5]. 

В течение последующего десятилетия пересадки печени в Европе, так же как в США носили больше «экспериментальный» характер. Значимой вехой стало начало применения циклоспорина А для предотвращения отторжения у реципиентов печени (Р. Калн, 1979) [6]. Безусловно, новый режим иммуносупрессии был менее токсичным, чем ранее применявшиеся схемы, однако улучшение результатов операций во многом произошло благодаря решению ряда критически важных вопросов, связанных с хирургической техникой и анестезиологическим пособием.

Накопление опыта и создание регистров

В начале 1980-х годов целесообразность проведения трансплантаций печени вызывала уже меньше скепсиса, чем в предыдущие годы. Важным событием не только для США, но и для других стран следует считать признание в июне 1983 года Национальными институтами здравоохранения трансплантации в качестве метода лечения терминальных стадий заболеваний печени. Следует подчеркнуть, что значимость этого события заключается не столько в формальной «легализации» пересадки печени в США, а в самой процедуре принятия этого решения, которая имела форму трехдневной конференции, посвященной анализу результатов 540 операций, выполненных в американских и европейских центрах: Денвере (США), Питтсбурге (США), Кэмбридже (Великобритания), Ганновере (Германия) и Гронингене (Нидерланды). Перед экспертами (гепатологами, хирургами, терапевтами, педиатрами, иммунологами, биостатистиками, биоэтиками) было поставлено несколько вопросов наиболее важный из которых:

Каковы результаты трансплантаций (выживаемость, частота осложнений) в различных группах [пациентов]?

Ответ на него был следующим (приводится с незначительными сокращениями):

«Выживаемость и частота осложнений у пациентов, перенесших трансплантацию печени, являются основными критериями оценки эффективности. Интерпретация существующих данных о выживаемости чрезвычайно сложна, поскольку для сравнения не приведены контрольные данные, хирургические методы и лекарственная терапия менялись с течением времени, а критерии отбора пациентов и тактика лечения отличались в разных центрах.

Хотя на сегодняшний день нет достаточных данных для тщательной оценки метода трансплантации печени, имеются важные тенденции:

• Пациенты, ожидающие в настоящее время  трансплантацию, имеют высокую вероятность неминуемой смерти и низкое качество жизни без ее выполнения.
• Смертность реципиентов в течение первого месяца после трансплантации составляет от 20% до 40%.
• Годичная выживаемость реципиентов, оперированных с 1980 г  лучше  по сравнению с их ожидаемым временем жизни в отсутствие трансплантации.
• Некоторые реципиенты оставались живы в течение многих лет с хорошим качеством жизни после трансплантации.
• Краткосрочное качество жизни, вероятно, улучшается у многих выживших после трансплантации. Нам не хватает систематически собираемой информации о качестве жизни среди долгожителей.

После трансплантации печени часто возникают тяжелые нелетальные осложнения, что также необходимо учитывать при оценке эффективности данного метода. […] Можно ожидать, что с накоплением опыта в области медикаментозного и хирургического лечения, а также благодаря новыми разработками […] частота осложнений будет уменьшаться».

Следует подчеркнуть, что при ответе на вопрос «Каковы направления будущих исследований?» эксперты не ограничилась перечислением наиболее актуальных задач, но и сформулировали конкретную рекомендацию: 

[Существует] несколько широких областей, связанных с трансплантацией печени, в которых критически важная информация либо недоступна, либо настолько неполна, что не поддается осмысленной интерпретации. Рекомендуется создать регистр или информационный центр для сбора и оценки всех имеющихся данных о трансплантации печени. В таком центре будут разработаны единые критерии отбора пациентов для трансплантации, а также отчетности и оценки всех данных, касающихся исходов операции, послеоперационного и отдаленного состояния пациентов.

В заключении наряду с признанием трансплантации печени в качестве метода лечения терминальных стадий заболеваний печени указано: для того, чтобы трансплантация печени смогла полностью раскрыть свой лечебный  потенциал, показания и результаты операций должны стать объектом комплексной, скоординированной и постоянной оценки в предстоящие годы.

Полный текст заключения данной конференции [7] находится в открытом доступе и заслуживает тщательного изучения.

К началу 1980 года (за 12 лет) европейскими центрами было проведено 125 трансплантаций печени, при этом максимальное количество операций в течение одного года не превышало 21. Однако уже в первой половине 1980-х количество пересадок стало значимо возрастать.

Идея объединить данные отдельных европейских центров об особенностях и исходах трансплантаций печени возникла в 1985 году. Известно, что это знаковое событие произошло 16 октября во время встречи Онри Бисмута и Рудольфа Пихльмайера в Ганновере. К этому моменту в клинике Paul Brousse Бисмутом уже был создан локальный регистр трансплантаций. На прошедшей в конце ноября того же года в Мюнхене встрече Европейского общества трансплантации органов (ESOT) к инициативе присоединился Рой Калн - было решено создать European Liver TransplantRegistry (ELTR).

Целями проекта стали:

• Регистрировать все наблюдения трансплантации печени в Европе.
• Обеспечить связь между европейскими центрами трансплантации печени.
• Стимулировать проведение научных исследований и подготовку публикаций на основе европейского опыта.

Регистр базировался в Paul Brousse Hospital. С начала работы и до настоящего времени управление и анализ данных ELTR осуществляется там же.

Первый отчет ELTR был опубликован в Lancet в сентябре 1987 года. В анализ вошли данные 32 центров о 1218 оперированных пациентах. Тридцатидневная летальность составила 30%, а одно- и двухлетняя выживаемость реципиентов 44,5% и 41,3% соответственно [8].

Отметим, что в Соединенных штатах, в Европе, других странах и регионах трансплантация печени не развивалась изолированно. Часто новые программы открывались в центрах, где уже выполнялись пересадки почки. Более того, проблемы, связанные с донорством и тогда, и сейчас являются «общим знаменателем» при пересадке любого органа. Поэтому государственное регулирование сферы трансплантации органов, как правило, представляет собой один концептуальный документ (закон о трансплантации) и набор подзаконных актов и инструкций, касающихся частных вопросов.

В США таким законом является принятый Конгрессом в 1984 году National Organ Transplant Act. Крайне важным для рассматриваемой темы представляется, что на самом высшем уровне было принято решение о создании научного регистра трансплантаций:

[Министерство здравоохранения и социальных служб] обеспечивает разработку и ведение научного регистра реципиентов органов. Регистр должен содержать информацию о пациентах и операциях, которая необходима для постоянной оценки научного и клинического статуса трансплантации органов.

Также отдельно была закреплена норма о публикации ежегодного отчета по данным регистра. Первое сообщение и, соответственно, первый анализ результатов трансплантаций на национальном уровне вышел в 1991 году [10].

Отчет был составлен на основании сведений, полученных от 252 центров, на базе которых функционировала 531 программа трансплантации. В анализ вошли данные за период с 1 октября 1987 г по 31 декабря 1989 г.: суммарно о 28 858 операциях, выполненных 27 987 пациентам. Годичная выживаемость реципиентов печени составила 74,4%.

Регистры сегодня

Сегодня оба регистра ELTR и SRTR продолжают функционировать. Естественно за прошедшие десятилетия процесс сбора и анализа данных претерпел серьезные технологические изменения, но цели остались прежними. Результаты трансплантаций печени стали существенно лучше. Так по данным ELTR годичная выживаемость реципиентов, оперированных до 1985 года составляла 32%, в 1990-1995 гг увеличилась вдвое– 75%, а в период с 2010 по 2014 гг – 86%. Актуальные показатели 5- и 10-летней выживаемости по данным европейских центров находятся на уровне 74% и 60% соответственно [11].