Цитопении у пациентов с циррозом печени

Распространенность и механизмы развития цитопений при циррозе печени

Как нам хорошо известно, тромбоцитопения (ТП) и лейкопения (ЛП) часто встречаются у пациентов с ЦП (при компенсированном ЦП распространенность 77,9% и 23,5% соответственно) [1].

Чаще всего мы ставим ТП в осложнения ЦП как проявление гиперспленизма при портальной гипертензии. Некоторые школы это оспаривают и ставят ТП как проявление печеночно-клеточной недостаточности вследствие снижения выработки тромбопоэтина (ТПО).

Но все же накопленные данные свидетельствуют о том, что у +/- 80% пациентов уровень Tr значимо увеличивается или восстанавливается после спленэктомии (PubMed помнит те времена, когда для коррекции тромбоцитопении активно использовали спленэктомию - обычно при необходимости проведения ПВТ гепатита С интерфероном, а также как вариант лечения рецидивов кровотечений из ВРВ) [2]. Хотя, конечно же, нельзя игнорировать вклад в тромбоцитопению сниженного ТПО, угнетения костного мозга, образования антител против Tr и т.д.

Особенности гемостаза у пациентов с циррозом печени

Что касается системы гемостаза при ЦП в целом, то одновременные изменения в про- и антигемостатических механизмах у пациентов с циррозом печени приводят к состоянию “восстановленного гемостаза” [12].

* печень ведь вырабатывает факторы свертывающей и противосвертывающей системы крови

В контексте Tr их сниженное количество при ЦП выступает в качестве антигемостатического механизма, а их усиленная функциональная активность – в качестве прогемостатического.
В рутинной практике мы не измеряем функциональные способности Tr (фактор Виллебранда обычно не оцениваются, а функция Tr редко оценивается из–за отсутствия доступных надежных тестов), а измеряем только число тромбоцитов (и пугаемся). 

Таким образом, у пациентов с ЦП сама по себе ТП редко существенно предрасполагает к спонтанным кровотечениям благодаря компенсаторным механизмам. Самые известные - повышение фактора Виллебранда (ФВ) и снижение ADAMTS13. Уровень ФВ - многомерного белка, вырабатываемого в эндотелии, который действует как якорь для адгезии тромбоцитов в месте повреждения сосуда - повышается при циррозе печени из-за уменьшения его печеночного и периферического клиренса, а также из-за снижения активности ADAMTS13 у пациентов с циррозом печени.

В проспективной когорте из 280 пациентов с циррозом печени, за которыми наблюдали в течение среднего периода времени около 3 лет, ни абсолютное количество тромбоцитов, ни количество тромбоцитов <50 × 109/л не были связаны с эпизодами спонтанных кровотечений. [11]

Клиническое значение гиперспленизма

Наличие гиперспленизма указывает на более тяжелое заболевание печени и увеличение риска осложнений ЦП в целом, но нет данных, свидетельствующих о том, что коррекция гиперспленизма улучшает выживаемость пациентов. 

Хотя бактериальные инфекции часто встречаются у пациентов с циррозом печени, нет никаких доказательств того, что лейкопения, наблюдаемая у этих пациентов, повышает риск инфицирования. Имеющиеся данные о нейтропении в основном ограничены пациентами с гепатитом С, проходящими противовирусную терапию интерфероном. Факторами риска бактериальных инфекций у таких пациентов являются возраст, цирроз печени и сахарный диабет, а не лейкопения.

У нас нет контролируемых исследований, направленных на определение того, дает ли лечение гиперспленизма какие-либо преимущества, кроме увеличения количества тромбоцитов и лейкоцитов в крови. При отсутствии таких исследований гиперспленизм у большинства пациентов следует рассматривать как лабораторную аномалию и не лечить, другими словами, забыть о нем. [16] 

Когда все же нужно "повысить" уровень тромбоцитов?

Однако есть ситуации, когда нам все же нужно повысить уровень тромбоцитов.

Во-первых, тромбоцитопению принято корректировать перед хирургическими вмешательствами. Здесь теперь проще (в помощь КР РФ Цирроз печени 2025) – все зависит от уровня Tr, риска кровотечений при оперативном вмешательстве (см.таблицы в приложениях КР ЦП 2025, в них указан минимальный порог Tr для конкретной операции или процедуры), а также от того экстренная это операция и плановая.

Алгоритм оценки степени тромбоцитопении, риска кровотечений у пациентов с хроническими заболеваниями печени / циррозом печени и возможная лечебная тактика [13]:

Подходы к коррекции тромбоцитопении

Трансфузии

В случае экстренного хирургического вмешательства или инвазивной процедуры высокого риска кровотечения единственным способом служит переливание концентрата тромбоцитов.

Необходимо принимать во внимание, что перелитые тромбоциты имеют короткий срок жизни (3–4 дня), который при ЦП становится еще меньше за счет секвестрации перелитых тромбоцитов увеличенной селезенкой

Агонисты рецепторов ТПО

Аватромбопаг (агонист рецепторов ТПО), преимущества: 

• применяется перорально
• не требует нахождения пациента в медицинском учреждении,
• повышает уровень тромбоцитов в крови пациента с ЦП на более длительный период, чем трансфузии концентрата тромбоцитов;
• обладает хорошим профилем безопасности (количество нежелательных явлений сопоставимо с плацебо) и не сопряжен с увеличением числа тромботических осложнений. 

Режим и длительность лечения аватромбопагом:

• при концентрации тромбоцитов от 40 до 50 × 109 /л — 40 мг/сут в течение 5 дней
• при концентрации тромбоцитов <40 × 10%/л — 60 мг/сут в течение 5 дней.

Запланированная инвазивная процедура / оперативное вмешательство выполняется на 5-8-й день после последнего приема препарата.

Трансплантация печени и TIPS

Ситуация сложнее, если пациент испытывает хронические проблемы из-за тромбоцитопении – рецидивирующие носовые/десневые/маточные кровотечения.

Радикальный вариант – трансплантация печени.

Второй неплохой вариант - выполнение TIPS при наличии классических показаний. Снижение Tr не является показанием к TIPS, однако уровень Tr может повыситься после TIPS и особенно существенно - при исходном уровне Tr < 50 (*в подгруппе пациентов, у которых количество тромбоцитов до TIPS составляло <50 × 109/л, через 4 месяца после TIPS наблюдалось значительное увеличение количества тромбоцитов: у 54% количество тромбоцитов увеличилось на ≥32%, а у 53% перешагнуло порог, когда тяжелой тромбоцитопении больше не было) [3].

Но предположим ситуацию, когда такому пациенту с кровотечениями не показана/не возможна трансплантация или TIPS. Что делать?

Спленэтомия (СЭ) VS частичная эмболизация селезеночной артерии (ЧЭСА)

Некоторые значимые публикации:

Китай, мета-анализ 23 исследований  [5]: ЧЭСА может быть альтернативой спленэктомии из-за ее менее инвазивного характера и меньшего количества осложнений. Частота развития ТВВ в группе СЭ составила 18,5% (93/503), в группе ЧЭСА составила 1,3% (5/392). Повышение уровня Tr выше после СЭ [средняя разница (MD) = -65,51; 95% доверительный интервал (ДИ) от -81,33 до -41,69; p < 0,00001]. Не было выявлено существенной разницы в послеоперационном повышении уровня лейкоцитов (WBC) между СЭ и ЧЭСА (MD = -1,02; 95% ДИ, от -2,16 до 0,11; p = .08)

Франция, ретроспективные данные по 91 процедуре ЧЭСА (с 1998 по 2023 год) [6]:

• Количество тромбоцитов увеличилось с медианы 48,0 г/л [IQR 37,0; 60,0] до 100,0 г/л [75,0; 148]
• У сорока восьми пациентов (52,7 %) - осложнения; 25 случаев - тяжелые (включая 7 смертельных исходов).
• Показатель B-C по шкале Чайлд-Пью (p < 0,02) был достоверно связан со всеми осложнениями, ТВВ в анамнезе (p < 0,01) и отсутствием профилактической антибиотикотерапии (p < 0,05) с тяжелыми осложнениями.

Сложности процедуры TIPS после спленэктомии

Выполнение TIPS после СЭ связано с бОльшими техническими трудностями и увеличением количества осложнений в сравнении с TIPS без предшествующей СЭ:

• дисфункция шунта - 85,5% против 95,6% через 1 год и 75,2% против 86,5% через 2 года;
• частота возникновение явной ПЭ скорректированный ОР 1,82; 95% ДИ 1,03–3,54; Р = 0,04);
• но частота летальных исходов не отличалась [7].

Если выполнялась ЧЭСА перед TIPS, то наблюдалось меньше осложнений в сравнении с СЭ перед TIPS: частота дисфункции шунта 10,2% против 30,7% (p < 0,001) и ПЭ - 17,1% против 39,8% (p < 0,001) [8].

В рекомендациях EASL по трансплантации печени от 2024 года затронута тема лечения выраженного гиперспленизма у кандидата ТП, но авторы скептично относятся к манипуляциям с селезенкой: «другие методы, такие как спленэктомия, и менее инвазивные альтернативы, такие как частичная эмболизация селезеночной вены и удаление паренхимы селезенки с помощью радиочастот или микроволн, в настоящее время не являются частью стандартных стратегий лечения». Я солидарна с ними - тоже бы не направила пациента из листа ожидания ТП на данную процедуру.

Также нашелся Китайский консенсус от 2025 года по лечению тромбоцитопении у пациентов с ЦП [14]:  

• У пациентов с тромбоцитопенией при циррозе печени, ассоциированном со спленомегалией/гиперспленизмом, у которых наблюдаются рецидивы кровотечений, возможны ЧЭСА или СЭ, которые могут быть выполнены после полной оценки рисков
• Класс С по Чайлд-Пью и чрезмерная эмболизация могут увеличить риск серьезных осложнений - для таких пациентов может быть рассмотрен вариант поэтапной ЧЭСА
• СЭ в основном используется для лечения тяжелой спленомегалии и тяжелого гиперспленизма (количество лейкоцитов <2,0 × 109/л, количество тромбоцитов <30 × 109/л) и часто сочетается с установкой шунта и деваскуляризацией
• У пациентов, которым планируется трансплантация печени, СЭ повышает риск тромбоза воротной вены, что может осложнить операцию по трансплантации.

Выводы

Какой бы я сделала вывод?

1. Не отправляла бы на манипуляции с селезенкой пациентов с показаниями и возможностью получить новую печень/TIPS (в разумные сроки)
2. Выбирала бы не спленэктомию, а ЧЭСА в экспертном центре (в идеале с предварительной 3D КТ-реконструкцией) в случае:
   1. Возможный кандидат - пациент с устраненным этиологическим фактором повреждения печени, компенсированный, с низким MELD, но тяжелой тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом (TIPS/трансплантация не показаны)
   2. Кандидат не идеальный, но что уж поделать – пациент с тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом или с рецидивами кровотечений из ВРВ, которому нужна трансплантация или TIPS, но выполнить по любой причине невозможно. Здесь стоит взвесить все индивидуальные риски и принять решение с командой и самим пациентом.
3. Не пыталась бы корректировать низкие лейкоциты в контексте гиперспленизма.

Список литературы

1. Fierro-Angulo OM, González-Regueiro JA, Pereira-García A, Ruiz-Margáin A, Solis-Huerta F, Macías-Rodríguez RU. Hematological abnormalities in liver cirrhosis. World J Hepatol. 2024 Sep 27;16(9):1229-1244. doi: 10.4254/wjh.v16.i9.1229. PMID: 39351511; PMCID: PMC11438588.
2. Lv Y, Yee Lau W, Wu H, Han X, Gong X, Liu N, Yue J, Li Q, Li Y, Deng J. Causes of peripheral cytopenia in hepatitic cirrhosis and portal hypertensive splenomegaly. Exp Biol Med (Maywood). 2017 Apr;242(7):744-749. doi: 10.1177/1535370217693113. Epub 2017 Jan 1. PMID: 28299974; PMCID: PMC5363688.
3. Wong RJ, Ge J, Boike J, German M, Morelli G, Spengler E, Said A, Desai A, Couri T, Paul S, Frenette C, Verna EC, Goel A, Fallon M, Thornburg B, VanWagner L, Lai JC, Kolli KP. Change in Platelet Count after Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt Creation: An Advancing Liver Therapeutic Approaches (ALTA) Group Study. J Vasc Interv Radiol. 2023 Aug;34(8):1364-1371. doi: 10.1016/j.jvir.2023.04.015. Epub 2023 Apr 24. PMID: 37100199; PMCID: PMC10998695.
4. Schultz G, Naas M, Webb J. Use of Partial Splenic Embolization Following a Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt to Reduce Persistent Portal Hypertension Sequelae. Cureus. 2025 Aug 7;17(8):e89540. doi: 10.7759/cureus.89540. PMID: 40918905; PMCID: PMC12413769.
5. Huang Y, Ren D, Gao F, Ding Y, Cheng H, Huang X, Xu X. An updated meta-analysis of partial splenic embolization versus splenectomy in the treatment of hypersplenism due to cirrhosis. Minim Invasive Ther Allied Technol. 2022 Jun;31(5):664-675. doi: 10.1080/13645706.2021.1933535. Epub 2021 Jun 9. PMID: 34106805.
6. Leideck P, Nkontchou G, Elkrief L, Erard D, d'Alteroche L, Radenne S, Billioud C, Meszaros M, Regnault D, Pageaux GP, Hilleret MN, Tripon S, Guillaud O, Ollivier-Hourmand I, Ganne-Carrié N, Dumortier J. The role and evolution of partial splenic embolization over three decades: A multicentric retrospective single cohort study of 90 patients from French nationwide experience. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2024 Jun;48(6):102355. doi: 10.1016/j.clinre.2024.102355. Epub 2024 Apr 26. PMID: 38679291.
7. Desai S, Subramanian A. Thrombocytopenia in Chronic Liver Disease: Challenges and Treatment Strategies. Cureus. 2021 Jul 12;13(7):e16342. doi: 10.7759/cureus.16342. PMID: 34277309; PMCID: PMC8276329.
8. Zhao D, Liu J, Wan J, Yang L, Zheng C, Liu Z, Liang B. Clinical outcomes after TIPS: comparison of patients with a history of partial splenic embolization vs splenectomy in cirrhosis. Eur Radiol. 2026 Jan 21. doi: 10.1007/s00330-025-12268-8. Epub ahead of print. PMID: 41565795.
9. He XH, Gu JJ, Li WT, Peng WJ, Li GD, Wang SP, Xu LC, Ji J. Comparison of total splenic artery embolization and partial splenic embolization for hypersplenism. World J Gastroenterol. 2012 Jun 28;18(24):3138-44. doi: 10.3748/wjg.v18.i24.3138. PMID: 22791950;
   PMCID: PMC3386328.
10. Hu YB, Duan L, Liu GY, Wang XM. Clinical application of preoperative volumetric measurement for interventional precise embolization in the treatment of hypersplenism caused by liver cirrhosis. BMC Surg. 2025 Jul 3;25(1):270. doi: 10.1186/s12893-025-03028-y. PMID: 40611152; PMCID: PMC12226860.
11. Basili S, Raparelli V, Napoleone L, Talerico G, Corazza GR, Perticone F, et al. Platelet count does not predict bleeding in cirrhotic pa- tients: results from the PRO-LIVER study. Am J Gastroenterol 2018;113(3):368–375.
12. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on prevention and management of bleeding and thrombosis in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2022 May;76(5):1151-1184. doi: 10.1016/j.jhep.2021.09.003. Epub 2022 Mar 15. PMID: 35300861.
13. Деева Т.А., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Коррекция тромбоцитопении у пациентов с циррозом пече- ни агонистами рецептора тромбопоэтина перед плановыми хирургическими операциями или инвазивными процедурами. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(6):76–84. https://doi.org/10.22416/1382- 4376-2024-34-6-76-84
14. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on liver transplantation. J Hepatol. 2024 Dec;81(6):1040-1086. doi: 10.1016/j.jhep.2024.07.032. Epub 2024 Oct 31. PMID: 39487043.
15. Xu X, Guan Y, Xu J, Yang S, Han Y, Jia J, et al. Chinese Expert Consensus for the Manage- ment of Thrombocytopenia in Cirrhosis. J Clin Transl Hepatol 2025;13(6):516–523. doi: 10.14218/JCTH.2025.00105.
16. Boyer TD, Habib S. Big spleens and hypersplenism: fix it or forget it? Liver Int. 2015 May;35(5):1492-8. doi: 10.1111/liv.12702. Epub 2014 Nov 7. PMID: 25312770.

Специально для GC,

Соколова К.С., врач-гастроэнтеролог хирургического отделения №6 (трансплантации органов и гепатопанкреатобилиарной хирургии) ПСПбГМУ им.ак.И.П.Павлова, ассистент НКиОЦ гастроэнтерологии и гепатологии СПбГУ, врач-гастроэнтеролог клиники Эксперт

Евдокимова А.Р., клинический ординатор кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) ПСПбГМУ им.ак.И.П.Павлова.