Внепечёночные проявления хронического гепатита С

Часть 1

Хроническая HCV-инфекция связана с многочисленными частыми внепеченочными проявлениями и заболеваниями, несмотря на то, что патогенез данных ассоциацийи часто трудно установить. По данным одного исследования хотя бы одно внепеченочное проявление выявлено у 122 из 321 пациентов (38%) хроническим гепатитом С (ХГС).

Какие бывают внепечёночные проявления гепатита С?

Наиболее распространенными внепеченочными проявлениями, связь которых с HCV-инфекцией четко установлена, являются криоглобулинемия, аутоиммунные нарушения (включая бессимптомное носительство аутоантител и «сухой синдром»), поздняя кожная порфирия и красный плоский лишай.

Также, по-видимому, существует четкая связь с В-клеточной неходжкинской лимфомой (особенно у пациентов с сопутствующей криоглобулинемией), несмотря на в целом низкую частоту лимфомы среди пациентов ХГС.

Появляется все больше данных о том, что вирус гепатита С связан с развитием сахарного диабета, хотя степень, в которой сама HCV-инфекция, а не общие факторы риска или сопутствующие заболевания, способствует этому, трудно оценить. 

Зачем нужно уточнять наличие системных проявлений гепатита С?

Знание внепеченочных проявлений ХГС важно для информирования о необходимости тестирования на маркеры вируса гепатита С пациентов с определенными жалобами и заболеваниями, а также для тщательного скрининга или мониторинга внепеченочных заболеваний у больных с уже установленным диагнозом HCV-инфекции.

Рекомендуется проводить обследование на антитела к гепатиту С пациентам со следующими проявлениями:

• криоглобулинемия
• поздняя кожная порфирия
• красный плоский лишай
• некролитическая акральная эритема
• необъяснимый артрит или ложноположительный ревматоидный фактор
• синдром Шегрена/сухой синдром
• мембранопролиферативный гломерулонефрит
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

И наоборот, внепечёночные проявления могут возникать в любое время при хронической HCV-инфекции, поэтому эти пациенты должны проходить обследование на наличие таких проявлений при первом посещении и рутинно во время последующего наблюдения.

В анамнезе HCV-инфицированного пациента должны быть указаны ревматологические симптомы (например, артрит/артралгии, сухость глаз или ротовой полости), а физикальное обследование должно включать осмотр кожи для выявления признаков криоглобулинемии (например, пальпируемая пурпура), поздней кожной порфирии и других сопутствующих дерматологических проявлений.

В спектр лабораторных исследований помимо рутинных печеночных тестов рекомендовано включить оценку функции почек, протеинурии и гематурии, а также исследование функции щитовидной железы.

Криоглобулины и уровни комплемента следует проверять при признаках почечной недостаточности или других клинических проявлениях криоглобулинемического васкулита. 

Учитывая высокую эффективность и хорошую переносимость безиинтерфероновых противовирусных препаратов прямого действия, а также снижение смертности и заболеваемости при успешной эрадикации HCV, лечение показано всем HCV-инфицированным пациентам, за исключением больных с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни.

Наличие внепеченочных проявлений, особенно тяжелых или с выраженной симптоматикой - показание для более быстрого начала противовирусного лечения, поскольку многие внепеченочные симптомы улучшаются или полностью исчезают при успешном лечении HCV-инфекции.

ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Гематологические заболевания, связанные с HCV-инфекцией, включают эссенциальную смешанную криоглобулинемию, моноклональные гаммапатии (которые могут быть ассоциированы с множественной миеломой) и лимфому.

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия, также называемая криоглобулинемией II типа, представляет собой лимфопролиферативное заболевание, приводящее к отложению циркулирующих иммунных комплексов в мелких и средних кровеносных сосудах. Более 90% пациентов с эссенциальной смешанной криоглобулинемией инфицированы HCV, и примерно у половины пациентов ХГС выявляются криоглобулины (69 из 127 пациентов в одном исследовании). 

Наиболее частые клинические проявления включают лейкоцитокластический васкулит (с пальпируемой пурпурой и петехиями), артралгии, поражение почек (обычно мембранопролиферативный гломерулонефрит), неврологические заболевания и гипокомплементемию.

Пурпура часто поражает голени, может становиться сливной и оставлять пигментные пятна на коже после разрешения. При биопсии кожи выявляется кожный васкулит с нейтрофильной инфильтрацией в стенке сосуда и вокруг нее.

Криоглобулинемический васкулит может привести к ишемическому некрозу и изъязвлению кожи, а также редко к некрозу пальцев стоп.

В других тканях, особенно в периферических нервах нижних конечностей, могут наблюдаться сходные изменения с вовлечением vasa nervorum. Клинически это проявляется в виде периферической невропатии, которая, как и при других формах васкулита, обычно асимметрична (множественный мононеврит). 

Лечение HCV-инфекции может привести к снижению уровня криоглобулинов и  восстановлению функции почек, разрешению кожных поражений и других симптомов. Таким образом, пациентам с симптомами, связанными с криоглобулинемией, следует рекомендовать проведение противовирусного лечения как можно быстрее. Некоторым больным с тяжелыми осложнениями криоглобулинемии требуется дополнительная терапия, например, ГКС, циклофосфамид, ритиксимаб, плазмаферез.

Тем не менее, не у всех пациентов с HCV-инфекцией и криоглобулинемией при ПВТ отмечается положительная динамика, а снижение титра криоглобулина может не быть напрямую связано со снижением АЛТ или уровня HCV РНК. 

Лимфома 

HCV-инфекция связана с развитием В-клеточной неходжкинской лимфомы (включая диффузную В-крупноклеточную лимфому, лимфому из клеток маргинальной зоны, макроглобулинемию Вальденстрема, лимфому маргинальной зоны селезенки с ворсинчатыми лимфоцитами и MALT-лимфому), а также первичной лимфомы печени.

Ассоциация между HCV-инфекцией и В-клеточной неходжкинской лимфомой относительно хорошо изучена, поскольку выявлена более высокая распространенность HCV-инфекции среди пациентов с лимфомой и наоборот. Некоторые данные свидетельствуют о снижении риска развития лимфомы после успешного противовирусного лечения, а отдельные сообщения предполагают даже регресс лимфомы. Риск развития лимфомы увеличивается при наличии криоглобулинемии.

Таким образом, появление необъяснимой анемии или лимфаденопатии у пациента с HCV-инфекцией и клинически активной криоглобулинемией должно вызывать подозрения в отношении лимфопролиферативного заболевания.

Из-за этой ассоциации целесообразно проверять пациентов с лимфомой на HCV-инфекцию.

Исследования, подтверждающие связь HCV-инфекции с лимфомой:

• Метаанализ, включающий 48 исследований, показал, что распространенность HCV-инфекции у пациентов с В-клеточной неходжкинской лимфомой (НХЛ) составляет 15%, что намного выше, чем распространенность в общей популяции (около 1,5%) или у пациентов с другими гематологическими злокачественными заболеваниями (3%)
• Большое когортное исследование ветеранов США, опубликованное после метаанализа, показало, что риск НХЛ был больше примерно на 28% у пациентов с HCV-инфекцией по сравнению с лицами, не инфицированными вирусом гепатита С. Риск также был повышен для макроглобулинемии Вальденстрема и криоглобулинемии, но не для других гематологических злокачественных новообразований.
• В когортном исследовании из Тайваня, включавшем более 11 000 инфицированных HCV и 46 000 неинфицированных лиц, выявили повышенный риск лимфоидных новообразований и НХЛ (скорректированные коэффициенты риска 2,3 и 2,0 соответственно) при инфицировании HCV.

Несмотря на недостаточную изученность вопроса, некоторые данные свидетельствуют о том, что успешное лечение HCV-инфекции может снизить риск развития лимфомы у пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа. Одно из самых крупных исследований включало 3209 пациентов с HCV, из которых 2708 (84%) получали терапию на основе интерферона. Общая годовая заболеваемость лимфомой у пациентов с HCV-инфекцией оценивается в 0,2%. Риск был значительно снижен у 1048 пациентов, у которых был достигнут устойчивый вирусологический ответ, по сравнению с теми, у кого была персистирующая инфекция (коэффициент риска 0,13). 

В некоторых работах также продемонстрировано возможное положительное влияния противовирусного лечения на естественное течение лимфомы. Опубликован случай ремиссии фолликулярной лимфомы, наступившей после успешного лечения препаратами прямого противовирусногодействия. Регресс лимфомы селезенки также был описан в связи с лечением HCV-инфекции с препаратами интерферона в небольшой серии случаев.

Лимфома может развиваться вследствие прогрессирования криоглобулинемии.

Одна из гипотез состоит в том, что криоглобулинемия возникает в результате хронической стимуляции иммунной системы вирусом гепатита С, предрасполагающей к лимфопролиферативному заболеванию. Хотя звенья патогенеза неясны, определенную роль может играть повышенная распространенность транслокации t(14;18) в В-клетках пациентов с HCV-инфекцией. Некоторые HCV-ассоциированные лимфомы продуцируют растворимые иммуноглобулины, направленные против белка Е2 (гликопротеина оболочки HCV), что подтверждает гипотезу о том, что происходят такие лимфомы из В-клеток, которые первоначально были активированы белком Е2. 

Кроме того, HCV-инфекция может увеличить риск гепатотоксичности, связанной с лечением лимфомы.

В исследовании с участием 553 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, получавших химиотерапию, содержащую ритуксимаб, развитие тяжелых лекарственных гепатитов было продемонстрировано у пациентов с HCV-инфекцией (отношение рисков 15).

Моноклональные гаммапатии

Хроническая HCV-инфекция может быть фактором риска развития моноклональных гаммапатий, однако, связь неясна, особенно с учетом того, что моноклональная гаммапатия в целом распространена среди лиц старше старше 50 лет. До разработки тестов на HCV отмечалось увеличение распространенности моноклональных гаммапатий у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Рутинный скрининг HCV-инфицированных пациентов на моноклональные гаммапатии не рекомендуется. 

Результаты исследований, изучающих связь HCV-инфекции с моноклональными гаммапатиями, были разными:

• В одном исследовании пациентов с хроническим заболеванием печени сравнивали 239 HCV-положительных пациентов с 98 HCV-отрицательными пациентами из контрольной группы (76 с хроническим гепатитом В, 9 с алкогольной болезнью печени и 13 с первичным билиарным холангитом). Моноклональная секреция чаще встречалась у пациентов с HCV-инфекцией по сравнению с контрольной группой того же возраста (11% против 1%). Из 26 пациентов с выявленными моноклональными полосами у 9 (35%) была либо «тлеющая» миелома, либо множественная миелома. Пик заболеваемости моноклональными гаммапатиями приходится на возраст от 60 до 69 лет (21%). Среди пациентов с моноклональными гаммапатиями 50% имели генотип 2a/c HCV, что значительно превышало распространенность в контрольной группе (18%).
• Второе исследование с участием 824 пациентов с хроническим заболеванием печени (530 с ХГС и 294 с другими заболеваниями печени) показало, что у 12% HCV-позитивных пациентов выявлена моноклональная секреция по сравнению с 3% пациентов из контрольной группы [32]. Как и в предыдущем исследовании, это исследование также показало увеличение распространенности генотипа 2а HCV среди пациентов с моноклональными гаммапатиями.
• Тем не менее, в других исследованиях не удалось показать связь моноклональных гаммапатий с HCVинфекцией. Например, одно исследование 100 пациентов с ХГС не выявило случаев моноклональной гаммапатии.

Помимо моноклональных гаммапатий, хроническая HCV-инфекция также ассоциирована с поликлональной или олигоклональной гиперглобулинемией (чаще всего IgG). У этих пациентов уровень гамма-глобулина коррелирует с активностью печеночного процесса по данным биопсии печени. Было отмечено, что концентрация гамма-глобулина в сыворотке снижается после успешного лечения HCV.

ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Различные дерматологические заболевания связаны с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С.

Поздняя кожная порфирия

Поздняя кожная порфирия (ПКП) — заболевание, обусловленное выраженным снижением активности печеночной уропорфириногендекарбоксилазы (UROD), что приводит к накоплению уропорфиринов и других высококарбоксилированных порфиринов в печени, а также в крови и моче. ПКП характеризуется хронической фотосенсибилизацией и ломкостью кожи; воздействие солнца и/или незначительная травма могут привести к кожной эритеме, везикулам и буллам, которые могут стать геморрагическими. ПКП имеет как спорадические, так и наследственные (аутосомно-доминантные) формы, которые клинически неразличимы.

HCV-инфекция тесно связана с ПКП. Например, систематический обзор 50 исследований, включающих в общей сложности 2167 пациентов с ПКП, показал, что общая распространенность HCV-инфекции составляет 50%. Однако наблюдалась заметная географическая вариабельность: самые низкие показатели распространенности (от 20 до 30%) наблюдались в отчетах из Австралии, Чехии и Франции, тогда как самые высокие показатели (от 71 до 85%) наблюдались в Японии, Италии и Испании. Распространенность в Северной Америке составила 66%. Ключевым фактором географической изменчивости оказались показатели инфицирования вирусом гепатита С. Точный механизм повышенного риска ПКП при ХГС неизвестен.

Необходимо проверять всех пациентов с ПКП на маркеры вируса гепатита С, а также на другие потенциально ассоциированные заболевания, включая ВИЧ-инфекцию, перегрузку железом и гемохроматоз (с тестированием на мутацию HFE). У пациентов с хронической HCV-инфекцией течение ПКТ часто, но не всегда, улучшается при элиминации вируса на фоне противовирусной терапии. 

Красный плоский лишай

Красный плоский лишай (КПЛ) характеризуется плоскими, фиолетовыми, зудящими папулами с генерализованным распространением. Он также может поражать слизистые оболочки, волосы и ногти.

Красный плоский лишай можно увидеть у пациентов с различными заболеваниями печени. В систематических обзорах сообщается, что у пациентов с красным плоским лишаем полости рта примерно в 2-6 раз выше вероятность выявления антител к вирусу гепатита С по сравнению с контрольной группой, хотя результаты существенно различаются по географическому признаку. В некоторых исследованиях распространенность антител к вирусу гепатита С у больных красным плоским лишаем колеблется от 10 до 40%. Имеются данные о генетическом риске HCV-ассоциированного красного плоского лишая. Опубликованы также сообщения о развитии или обострении красного плоского лишая во время лечения препаратами интерферона хронической HCV-инфекции. Влияние на течение красного плоского лишая лечения HCV-инфекции препаратами прямого  противовирусного действия не описано.

Некролитическая акральная эритема

Некролитическая акральная эритема представляет собой зудящее, похожее на псориаз кожное заболевание, характеризующееся резко очерченными эритематозными или гиперпигментированными бляшками различного размера и эрозиями на нижних конечностях. 

В исследовании из 30 пациентов с этим заболеванием у всех были обнаружены антитела к HCV. Таким образом, все пациенты с некролитической акральной эритемой должны быть обследованы на HCV-инфекцию. В биоптатах выявляли псориазоподобные изменения, некроз кератиноцитов и папилломатоз. Улучшение дерматологической картины наблюдалось у пациента, который получал лечение препаратами интерферонов. Местные и системные кортикостероиды оказывали неоднозначный эффект. Другие авторы также подтвердили улучшение при назначении интерферона-альфа, а также перорального приема сульфата цинка.

Лейкоцитокластический васкулит

Лейкоцитокластический васкулит может возникать в сочетании с эссенциальной смешанной криоглобулинемией, клинически проявляясь пальпируемой пурпурой и петехиями, которые обычно поражают нижние конечности (об этом писали выше).

Часть 2

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

С хроническим гепатитом С ассоциирован целый ряд аутоиммунных заболеваний, включая бессимптомное носительство аутоантител, заболевания щитовидной железы, сиалоаденит и аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру.

При анализе 1020 пациентов с HCV-инфекцией, зарегистрированных в международном регистре, аутоиммунные заболевания включали синдром Шегрена (48%), ревматоидный артрит (15%), системную красную волчанку (13%), узелковый полиартериит (8%) и антифосфолипидный синдром (6 процентов). У многих пациентов выявляли антинуклеарные антитела (61%), повышенный титр ревматоидного фактора (57%), гипокомплементемию (52%) и/или криоглобулины (52%).

Бессимптомное носительство аутоантител

Аутоантитела часто выявляются у пациентов с ХГС. По разным данным частота выявления антинуклеарных антител, антител к Fc-фрагменту IgG (проще говоря, ревматоидный фактор), антикардиолипиновых антител, антител к гладкой мускулатуре или антитиреоидных антител колеблется от 40 до 65%. Зачастую титр антител низкий и не влияют на проявление или течение HCV- инфекции и ассоциированных внепеченочных заболеваний.

Выявление аутоантител часто приводит к ложным диагнозам.

Например, у пациента ХГС с артралгиями, артритом и повышенным титром ревматоидного фактора (РФ) может быть первоначально ошибочно диагностирован ревматоидный артрит (РА). В данном случае дополнительное исследование аутоантител, ассоциированных с развитием РА (например, антител к цитруллиновому пептиду) и рентгенологическое исследование может помочь в постановке/уточнении диагноза.

Скринирование на антитела к гепатиту С должно быть рекомендовано всем пациентам с повышенным РФ.

В «интерфероновую» эру было показано, что аутоантитела могут появляться или их титр может увеличиваться во время лечения. Однако, влияния на течение болезни или ответ на лечение установлено не было.

Синдром Шегрена

Лимфоцитарный сиалоаденит с симптомами сухости, указывающими на синдром Шегрена, был описан у пациентов с хронической HCV-инфекцией. В систематическом обзоре распространенность симптомов, характерных для синдрома Шегрена, составила 12% среди HCV-пациентов, по сравнению с менее 1% среди неинфицированных лиц из контрольной группы. Кроме того, исследование 137 пациентов с синдромом Шегрена и HCV-инфекцией показало, что клинические и иммунологические особенности были неотличимы от синдрома Шегрена у пациентов без HCV. Однако в другом более позднем исследовании у пациентов с синдромом Шегрена в HCV-инфицированной группе выявляли более высокие титры криоглобулинов и более низкие SS-B(La) и SS-A(Ro) антитела. Гистологически у пациентов с HCV-инфекцией чаще выявляли умеренный сиалоаденит с перикапиллярной лимфоцитарной инфильтрацией (а не перидуктальной) без поражения протоков слюнных желез. Тестирование на HCV показано всем пациентам с синдромом Шегрена.

Аутоиммунный гепатит

В отличие от некоторых других аутоантител, наблюдаемых при ХГС, которые не имеют клинического значения, на выявление антител к F-актину и микросомам печени/почек (анти-LKM-1), характерных для аутоиммунного гепатита 1 и 2 типа, следует обратить внимание. Эти антитела были обнаружены у некоторых пациентов с хронической HCV-инфекцией, особенно в Европе, хотя рутинное обследование пациентов не рекомендуется. 

Выявление ведущей причины гепатита может быть затруднено у пациентов с наличием как HCV-инфекции, так и антител к LKM-1. Антитела против LKM-1 у пациентов с ХГС направлены на другие эпитопы цитохрома р450 2D6 (CYP2D6), чем у пациентов с аутоиммунным гепатитом, что может помочь дифференцировать пациентов, у которых активность гепатита обусловлена в первую очередь HCV-инфекцией, и пациентов с активным аутоиммунным гепатитом.

Выявление антител к LKM-1, по всей видимости, не влияет на эффективность противовирусного лечения. Информации по лечению данной когорты пациентов препаратами прямого противовирусного действия мы не нашли. Однако, при лечении интерферонсодержащими схемами требовался тщательный мониторинг, поскольку наблюдались повышение ферментов цитолиза без последующего клиренса РНК HCV. 

Заболевания щитовидной железы

Заболевания щитовидной железы часто встречаются у пациентов с HCV-инфекцией, особенно у женщин.

Антитиреоидные антитела присутствуют у 5-17% пациентов, а заболевания щитовидной железы (преимущественно гипотиреоз) встречаются у 2-13% HCV-положительных пациентов.

Самая высокая распространенность как антител к щитовидной железе, так и заболеваний щитовидной железы наблюдается у пожилых женщин. Однако вопрос о том, выше ли распространенность, чем в контрольной группе того же возраста и пола, остается спорным.

Функциональные тесты щитовидной железы должны быть оценены, когда у пациента впервые диагностирован ХГС. 

Одно из крупнейших исследований заболеваний щитовидной железы у пациентов с ХГС включало 630 пациентов с данным диагнозом (без цирроза печени), которых сравнивали с 389 пациентами из йододефицитного региона, 286 пациентами из региона без йододефицита и 86 пациентами с хроническим гепатитом В. Средние уровни тиреотропного гормона были значительно выше, а уровни свободных Т3 и Т4 значительно ниже у пациентов с ХГС по сравнению с другими группами. Пациенты с HCV-инфекцией чаще, чем контрольная группа, имели гипотиреоз (13% против 3–5%), повышенный титр антител к тиреоглобулину (17% против 9–10%) и антител к тиреопероксидазе (21% против 10–13%). Как и другие аутоиммунные патологии, заболевания щитовидной железы могут развиваться у пациентов с HCV-инфекцией, получающих лечение интерфероном. 

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) и аутоиммунная гемолитическая анемия

В ряде исследований была предложена связь между HCV-инфекцией и иммунной тромбоцитопенией (ИТП) и/или аутоиммунной гемолитической анемией либо в результате терапии интерферонами, либо как проявление естественного течения ХГС. Одно из крупнейших исследований включало 120 691 ветеранов США с хроническим гепатитом C, которые были сопоставлены с 454 905 пациентами из контрольной группы. HCV-инфекция ассоциирована с ИТП как у леченных, так и у нелеченых пациентов (отношение рисков 1,8). Выявлен также повышенный риск аутоиммунной гемолитической анемии (ОР 2,8), но только у пациентов, получавших терапию на основе интерферона. Тромбоцитопения у пациентов с хронической инфекцией HCV, конечно, также может быть связана с хроническим заболеванием печени (синдромом гиперспленизма). 

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Ассоциация наличия сахарного диабета и ХГС была показана во многих исследованиях. Метаанализ 34 исследований показал, что риск увеличен почти на 70% у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, по сравнению с неинфицированной контрольной группой (ОШ 1,7). Риск также был повышен по сравнению с пациентами с хронической HBV инфекцией. Однако рутинный скрининг на сахарный диабет не рекомендуется из-за наличия только ХГС. 

В некоторых исследованиях были выявлены факторы риска развития сахарного диабета у пациентов ХГС, такие как пожилой возраст, ожирение, продвинутая стадия фиброза печени и отягощенный семейный анамнез по сахарному диабету. Пациенты после трансплантации печени по поводу HCV-инфекции также имеют высокий риск развития сахарного диабета после операции по сравнению с пациентами, перенесшими трансплантацию по другим показаниям.

Причина ассоциации HCV-инфеции с сахарным диабетом неизвестна. Кроме того, сила данной ассоциации может быть завышена из-за ряда причин:

• Пациентам с сахарным диабетом чаще выполняют инвазивные вмешательства, чем населению в целом, что подвергает их повышенному риску гемотрансмиссивных инфекций.
• Не во всех исследованиях оценивалось наличие стадии цирроза печени, что может предраспологать к нарушению толерантности к глюкозе.

Кроме того, по данным ряда авторов HCV-инфекция ассоциирована с инсулинорезистентностью без сахарного диабета, что может способствовать прогрессированию фиброза печени, особенно при генотипах 1 и 4 вируса гепатита С и при высоких уровнях РНК в сыворотке.

Успешное прововирусное лечение может снизить риск развития сахарного диабета. По крайней мере, в двух работах достижение устойчивого вирусологического ответа при терапии на основе интерферона коррелировало со снижением заболеваемости сахарным диабетом. В другом сообщении инсулинорезистентность снижалась у пациентов, достигших УВО, но не у пациентов, не ответивших на лечение или у которых развился рецидив.

ДРУГИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Заболевания глаз

Инфекция, вызванная вирусом гепатита С, связана с различными офтальмологическими нарушениями/заболеваниями, включая ксероофтальмию, язвы роговицы (язва Мурена), увеит, склерит и «сухой синдром»/синдром Шегрена. Кроме того, во время терапии интерфероном (как хорошо, что это в прошлом) сообщалось о офтальмологических нарушениях (кровоизлияния в сетчатку, «ватные» пятна и, редко, обструкция артерий или вен сетчатки).

Болезнь почек

У пациентов с хронической HCV-инфекцией может развиться поражение почек по типу хронического гломерулонефрита, который часто носит быстропрогрессирующее течение и имеет плохой прогноз без лечения. Патогенез, по-видимому, связан с отложением иммунных комплексов, содержащих анти-HCV и РНК HCV, в клубочках. Наиболее распространенными вариантами являются мембранопролиферативный гломерулонефрит (обычно связанный с эссенциальной смешанной криоглобулинемией) и, реже, мембранозная нефропатия. В нескольких исследованиях сообщалось, что механизм влияния anti-HCV почти одинаков у пациентов как с мембранопролиферативным гломерулонефритом, так и с криоглобулинемией. 

KDIGO рекомендует проводить скрининг на заболевание почек во время постановки диагноза ХГС, а затем ежегодно исследовать анализ мочи и креатинин сыворотки крови.

Противовирусная терапия показана всем пациентам с мембранопролиферативным гломерулонефритом. В ряде исследований сообщается о положительной динамике со стороны болезни почек при проведении противовирусной терапии, а снижение протеинурии коррелировало со снижением уровня РНК HCV. Однако функция почек не всегда улучшается при лечении. 

Опорно-двигательный аппарат

Поперечные исследования выявили связь HCV-инфекции со снижением минеральной плотности костей и высоким риском переломов (печеночная остеодистрофия). Механизм может быть связан с хроническим воспалением и дисфункцией печени. В исследовании с участием пациентов, получающих медицинскую помощь,  риск перелома шейки бедра был выше среди больных ХГС, чем среди неинфицированных лиц (2,7 против 1,9 случаев/1000 человеко-лет). Риск был самым высоким среди лиц с коинфекцией HCV и ВИЧ (3,1 случая/1000 человеко-лет).

HCV-ассоциированный остеосклероз 

Это редкое заболевание, характеризующееся заметным увеличением костной массы во взрослом возрасте. Хотя большинство случаев было зарегистрировано у пациентов с внутривенным злоупотреблением наркотиков в анамнезе, эта патология также наблюдалась при инфицировании HCV в результате переливания крови. Периостальные, эндоостальные и трабекулярные утолщения костей встречаются по всему скелету, за исключением черепа. При активном течении заболевания отмечаются боли в костях предплечий и ног, высокий процесс ремоделирования костей, а их минеральная плотность в 2-3 раза превышает возрастные нормы. Повышенное ремоделирование может отвечать на терапию бисфосфонатами или кальцитонином, но также описана спонтанная ремиссия. Считается, что способствуют данному заболеванию аномалии в инсулиноподобных факторах роста (IGF-1 и IGF-2) или их связывающих белках.

Артрит встречается у 2-20% пациентов с HCV-инфекцией. В двух третях случаев представлен ревматоидным артритом, в остальных — олигоартритом. 

Следует учитывать наличие криоглобулинемии у пациентов с HCV-инфекцией с жалобами на артралгии или миалгии. 

Сердечнососудистые заболевания 

Хотя данные по отдельным когортам пациентов неоднозначны, хроническая инфекция HCV связана с неблагоприятными сердечнососудистыми исходами. В метаанализе у пациентов, инфицированных HCV, продемонстрированы более высокие показатели смертности от сердечнососудистых заболеваний (ОШ 1,65, 95% ДИ 1,07–2,56 в трех исследованиях) и цереброваскулярных событий (ОШ 1,30, 95% ДИ 1,10–1,55 в восьми исследованиях). Данные по ВИЧ-инфицированным пациентам также неоднозначны: некоторые, но не все исследования указывают на повышенный риск сердечнососудистых заболеваний при коинфекции HCV.

В сообщениях из Японии HCV-инфекция также была связана с миокардитами и кардиомиопатией. Патогенез не ясен. 

Другие гематологические нарушения

Некоторые исследования также выявили связь с венозной тромбоэмболией. 

Неврологические и нервно-психические заболевания

 У пациентов с хронической HCV-инфекцией обычно отмечаются симптомы усталости и нарушения концентрации внимания и памяти. Некоторые исследования предполагают, что такие нейрокогнитивные нарушения напрямую связаны с вирусом гепатита С, даже после учета других сопутствующих состояний, таких как злоупотребление психоактивными веществами, аффективные расстройства и наличие цирроза печени. Функциональные визуализирующие исследования выявили метаболические изменения в центральной нервной системе в данной группе пациентов. Ко-инфекция вирусом гепатита С также является потенциальным фактором риска нейрокогнитивного нарушения, ассоциированного с ВИЧ. 

Описаны и другие неврологические состояния, связанные с инфекцией HCV-инфекцией, такие как болезнь Паркинсона.

Екатерина Евгеньевна & GC.